PATOLOGIA FICATULUI (1) Prof. Dr. Zsuzsa Schaff Dr. András Kiss Universitatea Semmelweis Secția a II-a de Patologie. Budapesta, februarie

Recomandați documente

PATOLOGIA FICATULUI (1) Prof. Dr. Zsuzsa Schaff Dr. András Kiss Universitatea Semmelweis Departamentul 2 de Patologie Budapesta, februarie 2016

Structura ficatului Diagnosticul bolilor hepatice Caracteristici generale ale afectării ficatului Tulburări metabolice hepatice congenitale, enzimopatii • Boli infecțioase ale ficatului - Hepatită virală

• Hepatita cronică • Informațiile din imaginile marcate cu ** sunt esențiale. • Candidații cu × nu formează materialul de examen, doar pentru cei interesați • Las cunoștințele non-candidaților la propria mea discreție

Trabecula hepatocitară, săgeata îndreaptă spre epecapillaris, care se întinde de-a lungul suprafeței

Imagine microscopică electronică a scanării normale a ficatului

Tipuri de celule hepatice (**) • Celule parenchimatoase Hepatocite Celule epiteliale biliare • Celule hepatice neparenchimate Endotel Kupffer Ito (stea, depozitarea grăsimilor) Fosa

Idei despre „unitățile de bază” ale structurii ficatului • Lobulus • Acinus

TIPURI DE REACȚIE DE BAZĂ DE BAZĂ (**)

• Leziuni reversibile • Leziuni adaptive • Degenerări • Stocare intracelulară

• Moartea celulară: necroză, apoptoză

Regenerare/proliferare Inflamare Fibroză Transformarea tumorii

Metode patologice în diagnosticul bolilor hepatice (**)

• Biopsie de aspirație cu ac gros • Prelucrare histologie - Secțiune: H&E, PAS, ePAS, albastru de Berlin, colorare KTS, Shikata orceină etc., imunohistochimie (dacă este necesar)

• Biopsie cu aspirație subțire • citologie • histologie (rar pentru fragmente de țesut mai mari)

- Frotiu: H&E, Giemsa, imunohistochimie (dacă este necesar)

• Biopsie chirurgicală (în timpul intervenției chirurgicale)

Tulburări congenitale ale metabolismului hepatic, enzimopatii (1) (**) • Hemocromatoză (Fe) • diabet bronșic

• Boala Wilson (Cu) (RA) • Ficatul (CAH, ciroză), creierul (nuclee kp.), Ochii (inelul Kaiser-Fleisher)

• Deficiență de alfa-1-antitripsină (RA) • AAT seric scăzut, ficat (globule dPAS +, cir), plămân (emfizem), fumatul CAVE. PiMM (normal), Z, S anormal

• Tirozinemie (AR) • Defect al enzimei care degradează tirozina, HCC!

• Glicogenoze (RA) • Tipul I, (boala Gierke) III, IV, VI ficat afectat (hepatomegalie, ficat gras, fibroză, ciroză, adenomatoză, HCC)

• Cataractă, hepatomegalie, ciroză- Screening. Dieta fără galactoză, fără lactoză! Boala Gaucher (lipidoză glucozilceramidică) • Cele mai frecvente enzimopatii, eterogenitate genetică, celule Gaucher (.). I.: tânăr, ficat II .: copilărie - copilărie, simptome cerebrale III.: Simptome nervoase și hepatice, tinere

Tulburări metabolice hepatice congenitale, enzimopatii (2) (**) • Porfirie • primare (defect enzimatic ereditar), secundare (boală hepatică, acidoză diabetică, intoxicație etc.) • Porfirii acute intermitente (asimptomatice lungi, pot prezenta efecte externe, nu simptome cutanate, simptome cutanate), simptome GI și psihiatrice (.), tulburări endocrine (hiponatremia!), deoarece: lumină UV, fluorescență în material înghețat, urină, examinare a scaunului • Porfiria cutanea tarda (hipersensibilitate, simptome cutanate, leziuni hepatice: FE, steatoză, porfir), fluorescență UV)

Tulburări metabolice hepatice congenitale, enzimopatii (3) (**)

• Hiperbilirubinemii ereditare - neconjugate • Sindromul Crigler-Najjar - I.: Fatal (RA)

II.: Scurgeri mai ușoare (AD)

• Sindromul Gilbert (AD) (icter fluctuant, ficat „mai degrabă galben decât bolnav”, ficat „intact”)

- Conjugat • Sindromul Dubin-Johnson (AR) (icter fluctuant, ficat maro închis, cheaguri de pigment gros) • Sindromul rotor (AR) (icter ușor, proliferare lizozomală, altfel ficat intact)

VIRUSUL HEPATITEI (**) • Prevalență globală 3-5% • VHB: 400 milioane * • VHC: 170 milioane **

• Diferențe geografice • VHB: 10%

• Infecție cronică • VHB:

85% * J.Hepatol.38: 90-103, 2003 ** Știința 285: 26, 1999

Viruși hepatotropi (**) Familia HAV

Genom ssRNA dsDNA

ssRNA ssRNA 55-65 nm

Alte virusuri ale hepatitei • • • •

CMV EBV HHV-6, -7 Parvovirus uman B19 (mic, virus ssDNA) • TTV (virus ADN învelit)

Consecințele infecției cronice cu VHB și VHC (**) VHB

10% (adult) 80% (perinatal) Infecție cronică

Ciroza 70-80% VHC (20%)

Carcinom hepatocelular (1,5 - 8%/an)

Hepadnaviridae dsDNA (**) RT Core, suprafață Ag

Patomecanismul genetic HCC uman indus de virus

Citokine cu răspuns imun la VHB Fibroză de stres oxidativ, ECM

proliferare moarte celulară inflamație 80%

factori de creștere (TGFα, TGFβ, HGF, IGF II etc.)

răspuns imun citokine stres oxidativ Fibroză, factori de creștere ECM (TGFα, TGFβ, HGF, IGF II etc.)

(CH, fibroză, ciroză) Integrarea ADN-ului VHB Proteine virale: expresie prelungită, acumulare, proteine mutante (HBx, PreS1, 2, S,)

Instabilitate genetică Alterări cromozomiale

moarte celulară, proliferare stres oxidativ instabilitate genetică alterări genetice, mutații transactivarea genei celulare

(Fără integrare, fără RT) Proteine virale: (nucleu, E2, NS3,5A) Instabilitate genetică Alterări cromozomiale (mai puțin decât în VHB)

Glicoproteine din plic (E1, E2)

Lanceta pentru hepatită non-A, non-B 1978 8062: 463-466

Epidemiologia virusului hepatitei C

170 de milioane de pacienți infectați

Incidența VHC la nivel mondial

Infecție cu hepatită C în Ungaria 60-70.000 VHC + Aproximativ 20.000 Diagnosticat Aproximativ 10.000 Tratat Aproximativ 5.000 vindecat

Genotipuri VHC ȚĂRI DEZVOLTATE

Orientul Mijlociu Africa de Nord

AMERICAS + EUROPA DE VEST

IVDU = consumator intravenos de droguri. Simmonds P. J Hepatol. 1999; 31 (supl. 1): 54-60.

Antivirale cu acțiune directă, DAAs 5 ′ ′ NTR

Glicoproteine din plic

Metaloprotează Serina protează ARN helicază

3’NTR ARN polimerază

Adaptat din Schinazi R și colab. Liver Int 2014; 34 (Supliment 1): 69–78.

Antivirale cu acțiune directă, proteine structurale DAA

Inhibitori de protează Paritaprevir (ABT-450) Asunaprevir Telaprevir MK-5172 Boceprevir Sovaprevir Simeprevir ACH-2684 Faldaprevir

Metaloprotează coloană sonoră serină protează ARN

Inhibitor NS5A Mediuvir PPI-668 Daclatasvir GSK-2336805 Ledipasvir Samatasvir GS-5816 MK-8742 ACH-3102

Inhibitor de polimerază Nucs Sofosbuvir VX-135 IDX-20963 ACH-3422

Non-Nucs Dasabuvir Deleobuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC-647055

Adaptat din Schinazi R și colab. Liver Int 2014; 34 (Supliment 1): 69–78.

Pași în tratamentul hepatitei cronice C Pacienți naivi

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

PEG + RBV + PI (BOC/TPR) 67-75%

PEG + RBV IFN + RBV 40-50% 28-37%

* Pacienți infectați cu VHC G1, fără tratament

H.Alter HepDart, decembrie 2013.

H.Alter HepDart, decembrie 2013

H.Alter HepDart Dec.2013

H.Alter HepDart, decembrie 2013

H.Alter HepDart Dec.2013

Patomorfologia generală a CH (**) • necroză/apoptoză • inflamație • fibroză • caracteristici specifice

Definiția hepatitei autoimune * (AIH) (**) AIH este o inflamație insolubilă a ficatului, ale cărei caracteristici principale sunt: - histologie caracteristică (dar nespecifică) - hipergammaglobulinemie - autoanticorpi serici - absența etiologiei „cunoscute” (genetică), toxic, viral). * Czaja A.J. Hepatologie. Un manual al bolilor hepatice 2003.11631202, Saunders

Criterii de diagnostic pentru AIH (1) * (**) • Clinic: simptomatic (oboseală, icter fluctuant, artralgie etc.)

asimptomatic • Sex/vârstă: predominanță feminină vârstă fragedă (bimodală, copil) • Altele: asociere cu alte boli autoimune

* Intern.Grupul de hepatită autoimună J.Hepatol.1999.31: 929-938

Criterii de diagnostic pentru AIH (2) Caracteristici biochimice

• Hipergammaglobulinemie cu creștere selectivă a IgG • AST/ALT (variabilă, normală până la -50x) • ALP (normal-moderat crescută) • Bilirubină (variabilă, fluctuantă) * Intern.

Criterii de diagnostic pentru AIH (3) Caracteristici serologice * Autoanticorpi (AB) - AB nespecifică pentru organe • AB anti-nuclear (ANA) • mușchi neted AB (SMA) • AB citoplasmatic anti-neutrofil (pANCA) - Ficat legat de AB • receptor anti-asialoglicoproteină (anti-ASGPR) • antigen anti-ficat anti-solubil (anti-SLA) (antigen pancreatic anti-ficat - anti-LP) • citosol anti-ficat tip 1 (anti-LC1) • anti-ficat/microsom renal tip 1 (anti-LKM1) * Intern. Hepatită autoimună Grupa J.Hepatol.1999.31: 929-938

Clasificarea AIH pe baza markerilor serologici (profilul anticorpului) *

• Tipul 1: pozitiv ANA/SMA (anti-SLA/LP pozitiv, anti-ASSGPR, pANCA pozitiv, 80%)

• Tipul 2: anti-LKM1 pozitiv (aproape întotdeauna o boală gravă la femeile tinere, 3-4%) • Tipul 3: anti-SLA/LP pozitiv 3-4%)

* Czaja A.J., Manns MP: Am.J. Gastroenterol. 1995.90: 1206.

Criterii de diagnostic pentru AIH (4) Caracteristici histologice (×) • Hepatita „de interfață” - predominant inflamație limfoplasmocitară

• Implicare acinară ușoară/moderată • Necroză/fibroză de punte - portal/portal - central/portal

Formarea „rozetei” hepatocitare Regenerare nodulară Fără leziuni ale tractului biliar sau granulom Celule de ceas hepatocitare multinucleate (la copii -23%) • Ciroza - periportal, periseptal