De la molecula ADN la pacient: molecula medicinei moleculare

Trăim într-o epocă excepțională a științei, deoarece avem cea mai puternică armă în lupta împotriva bolilor: până la sfârșitul mileniului, a fost descrisă întreaga secvență a genomului uman (International Human Genom Consortium, 2001; Venter și colab., 2001; Venter și colab. 2001; Cu aceasta, câțiva ani de medicină din timpul nostru păreau să aibă o oportunitate incredibilă. Cunoașterea secvenței de bază a erbicidului uman înseamnă că va fi posibilă interpretarea (diagnosticarea) la nivel molecular a majorității caracteristicilor biologice, fizice și mentale ale unei persoane, cum ar fi conducerea la boli sau moarte. Ne confruntăm cu o dezvoltare conceptuală și practică fără un exemplu, ale cărei rădăcini se întorc cu cincizeci de ani în urmă la descoperirea structurii elicoidale duale a ADN-ului (Watson-Crick, 1953). Modelul structural ADN al lui James Watson și Francis Crick s-a dovedit a fi descoperirea unui secol care a pus în mișcare o evoluție fără precedent a biologiei. Descoperirea ADN-ului poate fi atribuită nașterii biologiei moleculare și a geneticii moleculare, care este o nouă ramură a biologiei. Marea carte a venețianului publicată recent de Venetianer (Venetianer, 2003) dezvăluie „triumful Premiului Nobel în Turcia”.

Deoarece legtцbb uman betegsйg kialakulбsбban tыnik jelentхsnek rolul de цrцklцtt tйnyezхk genetice, ezйrt korбn felismerйsre kerьlt că betegsйgek genetică meghatбrozуinak feltбrбsa nu lбtott lehetхsйgeket kнnбl clinice szбmбra medicină, gyцkeresen megvбltoztatva betegsйgrхl cunoaștere a profesat betegsйgmegelхzйsi stratйgiбt diagnуzist йs tratamentului. A XX. Ne confruntăm cu impactul uriaș al descoperirilor biologice moleculare în ultimul sfert al secolului al XIX-lea, în fiecare zi, în toate domeniile medicinei.

Schimbări și boli ale genomului

Am petrecut atât de mult timp pe boli de poliglutamină, deoarece până în 1993 nu știam aproape nimic despre bolile asociate acestor forme de stabilitate genomică. Cu toate acestea, istoria descoperirii se referă la perioada „vânătorului de arme” din anii 1990, când cunoștințele acumulate din boală și cunoștințele pacientului au crescut într-un mod atât de imens încât a trebuit să o dezvoltăm într-un mod atât de mare modul în care.

Pe lângă mutațiile rare, cu penetrare ridicată, discutate mai sus, majoritatea bolilor complexe, inclusiv cancerul și bolile coronariene, sunt frecvent moștenite modificări genetice cu penetrare scăzută, polimorfisme și modificări polinomiale. Niciuna dintre acestea nu are un rol proeminent, efectul genetic al acestora este mic - adică niciuna dintre ele nu este necesară sau suficientă pentru dezvoltarea unei boli date. Cu toate acestea, aceste schimbări genetice interacționează probabil, cu influențe de mediu, stiluri de viață, astfel încât efectele lor se pot adăuga și, în cele din urmă, să fie așa. Exemple de schimbări genetice bine cunoscute în modificările genetice cu penetrare scăzută includ dezvoltarea de variații genetice care modifică predispoziția la diabetul de tip II (non-dependent de insulină) sau dezvoltarea schizofreniei genetice. În cazul altor boli (cum ar fi cancerul), identificarea acestor polimorfisme care modifică riscul și definirea rolurilor acestora au început abia recent.

Vedem că cancerul este o boală genetică la nivel celular, în sensul că principalul motor al cancerului este modificările genetice care se acumulează în celule, mai ales după ce ne naștem. Din fericire, deoarece este nevoie de mai mult de un deceniu pentru a „colecta” mutații într-un număr mare (cel puțin șase) de gene critice, cancerul este în mare parte o boală a persoanelor în vârstă.

„Nature & Nurture”, adică interacțiunea ADN-ului și a mediului în dezvoltarea bolilor comune

Studiile pe gemeni sunt folosite pentru a măsura rolul moștenirii în abordarea genetică clasică. Un studiu recent (MacGregor, 2000) a constatat că toate bolile comune au o bază genetică, dar contribuția factorilor genetici moșteniți la boală variază foarte mult de la ușoară până la severă (scleral)., Astm, diabet, migrenă) până la determinări genetice puternice ( psoriazis, depresie majoră, schizofrenie). Cu alte cuvinte, acest lucru înseamnă că atât factorii genetici, cât și factorii de mediu contribuie la dezvoltarea celor mai frecvente boli complexe. A XXI. Cercetarea biomedicală de secol așteaptă soluția ecuației genei + mediu = consecință pentru o mai bună înțelegere și prevenire a bolilor.

Cercetări privind sănătatea umană în secolul XXI. secol

Începutul mileniului este epoca marilor schimbări în cercetarea biomedicală, care poate fi atribuită revoluției biologice care a avut loc în ultimul sfert de secol și continuă până în prezent. Elucidarea structurii genomului uman, înțelegerea treptată a funcțiilor genetice și procesele moleculare anormale care au avut loc astăzi au creat condițiile pentru dezvoltarea de noi tipuri de abordări diagnostice și determinarea noilor ținte terapeutice. Pe lângă acestea, pe lângă activitatea medicală tradițională, a apărut o nouă paradigmă de conservare a sănătății. Chiar și în lupta noastră împotriva cancerului, se poate aștepta la o schimbare, deoarece după multe decenii, cercetările ridică speranțe pentru depășirea cancerului (Oláh, 2002). Cercetătorii sunt primii care au descoperit că rezultatele muncii lor sunt utilizate în medicina curativă și în prevenirea bolilor, adică în practica clinică. Cu toate acestea, înțelegerea complexității bolilor este încă o sarcină majoră, mai ales în cazul celor mai frecvente boli. Sunt necesare eforturi integrate pentru a sprijini cercetarea de calitate pentru a accelera realizarea unei preveniri și tratamente eficiente.

În următoarea parte a studiului, se va face o încercare de a prezenta pe scurt prioritățile și caracteristicile cercetării noii ere, ilustrate cu câteva exemple. În acest scop, autorul se bazează în primul rând pe experiența președinților Societății Europene de Cercetare a Cancerului și, în opinia sa, este inevitabil părtinitor spre succesul cercetărilor oncogenetice și oncogenomice moleculare.

Revoluția din secolul al XX-lea în biologie s-a caracterizat prin descoperirea și analiza componentelor sistemelor biologice complexe. A XXI. Unul dintre noile obiective ale cercetării biologice din secolul al XIX-lea, pe lângă utilizarea abordării anterioare, este de a înțelege structura și funcționarea sistemelor biologice. Repere continuă să fie importante pentru tine. cercetarea translațională, al cărei obiectiv principal este implementarea eficientă a rezultatelor cercetării biologice la nivel de prevenire, diagnostic și terapie. Acesta va fi, de asemenea, cel mai semnificativ rezultat al revoluției biologice (Figura 1).

Cu toate acestea, înțelegerea funcționării armonioase a sistemelor biologice complexe și a consecințelor schimbărilor patologice necesită încă multă muncă. Stocarea și prelucrarea informațiilor genetice și executarea diferitelor programe celulare la diferite niveluri ale organizației sunt realizate în conformitate cu o ierarhie extrem de complexă (Oltvai - Barabási, 2002) (Figura 2). Reducerile care implică genetică moleculară înlocuiesc multe dintre enigme, dar înțelegerea defecțiunilor sistemelor complexe necesită o abordare mult mai integrată decât în prezent.

Provocări ale cercetării biomedicale pentru oamenii de știință și factorii de decizie

Există deja o revoluție în practica clinică (Bell, 2003). Viteza și condițiile acestui lucru vor depinde de cunoștințele noastre existente despre procesele moleculare care stau la baza dezvoltării bolii. Până în prezent, am parcurs un drum lung în înțelegerea modificărilor genetice moleculare, a semnelor/rețelelor asociate bolii în următoarele domenii:

* Metode noi pentru identificarea celor cu risc ridicat

* Noi abordări de diagnostic

A doua cea mai importantă aplicare a geneticii în legătură cu noua terapie cauzală pare să se realizeze într-o perioadă mai scurtă de timp în îngrijirea sănătății (Eckhardt 2002). Consecința expansiunii rapide a cunoștințelor biologice a adus o schimbare de paradigmă în terapia cancerului. În secolul al XX-lea, abordarea „Căutați și distrugeți” a fost înlocuită de paradigma „Țintă și control” în secolul XXI. Primele medicamente produse de noile ținte moleculare ale cercetării cancerului sunt deja utilizate. Eficacitatea și selectivitatea noilor „medicamente inteligente” au convins și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, FDA. Acest lucru se poate explica prin faptul că în mai 2001 a permis utilizarea unuia dintre ingredientele active ca medicament cu viteză record (sub foc). (În cazul medicamentelor tradiționale, acest lucru a necesitat adesea un incendiu sau câțiva ani și multe sute de milioane de dolari în investiții).

Se pot da exemple clare despre modul în care variantele genetice moștenite modifică metabolismul, natura răspunsului la tratament sau riscul de efecte secundare toxice. Unele cunoștințe genetice sau genomice dobândite din aceste variante sunt încă utilizate în dezvoltarea medicamentelor de astăzi (farmacogenetică/farmacogenomică) (Workman - Kaye, 2000). Ne așteptăm la multe din aceste noi orientări, deoarece răspunsul la tratamentul medicamentos și variațiile individuale ale efectelor secundare toxice ale medicamentelor reprezintă o problemă majoră în practica clinică de astăzi.

Poate că a reușit să-l convingă pe cititor că practica medicală se bazează din ce în ce mai mult pe mecanismele descoperite științific ale bolii și, în consecință, trebuie transformată în multe privințe. Variațiile genetice individuale sunt susceptibile să explice numărul mare de manifestări ale eterogenității clinice, de la natura bolii până la răspunsul la terapie. În viitor, terapia va fi mult mai în concordanță cu modelul genetic molecular al individului, care este definit în mod adecvat de termenul de terapie personalizată. În acest fel, tratamentul personalizat, care, bazat pe profilul genetic individual, înlocuiește din ce în ce mai mult practica actuală, care se bazează exclusiv pe utilizarea medicamentelor care s-au dovedit a fi eficiente într-un grup mai mare de pacienți. În mod similar, de îndată ce predicțiile de risc se îmbunătățesc, programele de screening pentru indivizii/populațiile cu risc crescut vor face ca diagnosticul precoce și/sau terapia preventivă să devină realitate.

Genetica moleculară în practica clinică

Transformarea practicii clinice

Efectele benefice ale medicinei genetice și moleculare asupra sănătății pacienților pot fi resimțite și astăzi. În ceea ce privește cele mai frecvente boli la nivel de boală, acest efect se va simți cu adevărat în deceniile anterioare (Tabelul 2). Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că nu am reușit să răspundem la multele întrebări despre optimizarea sănătății umane și a practicii clinice de ceva timp. Pentru a realiza o schimbare radicală în practica clinică, este necesară o transformare deplină la nivelul asistenței medicale, al managementului economic și al formării (Bell, 2003). Este dificil să estimăm ratele de recuperare a costurilor, dar nu ne înșelăm afirmând că practica curentă a medicinei moleculare nu a făcut ca activitatea medicinii să fie mai puțin costisitoare.

Educația modernă, care interpretează bolile pe baza proceselor curative, joacă un rol deosebit de important astăzi. Este clar că o nouă generație de medici are nevoie de instruire pentru a transfera cunoștințele din revoluția genetică care a început cu descoperirea ADN-ului.

Dezvoltarea asistenței medicale în conformitate cu noile principii de guvernare pare a fi o provocare descurajantă pentru sistemul de asistență medicală, care este împovărat de incertitudini în întreaga lume.

Medicina moleculară evoluează cu adevărat în deceniile anterioare, așa cum am văzut în diagnosticul său și impactul său asupra noii terapii cauzale este încă evident astăzi. Tranziția este în curs de desfășurare, direcția este clară, dar în practica clinică, schimbarea se poate dovedi a fi la fel de provocatoare ca descoperirea structurii ADN acum cincizeci de ani. În orice caz, rezultatele eforturilor științei și ale cercetătorilor sunt din ce în ce mai utilizate în scopuri medicale, datorită faptului că stâlpii solizi ai moleculei de ADN au fost rezolvați de câțiva ani. The hнd бll! Nu numai că îi admirăm frumusețea, ci să o parcurgem!

Antoniou, Antonis - Pharoah, PDP - Narod, S. - Risch, HA - Eyfjord, JE - Hopper, JL - Loman, N. - Olsson, H. - Johannsson, O. - Borg, A. - Pasini, B. - Radice, P. - Manoukian, S. - Eccles, DM - Tang, N. - Olah, E. - Anton-Culver, H. - Warner, E. - Lubinski, J. - Gronwald, J. - Gorski, B. - Tulinius, H. - Thorlacius, S. - Eerola, H. - Nevanlinna, H. - Syrjдkoski, K. - Kallioniemi, O.-P. - Thompson, D. - Evans, C. - Peto, J. - Lalloo, F. - Evans, DG - și Easton, DF (2003): Riscuri medii ale cancerului de sân și ovarian asociate cu mutațiile BRCA1 sau BRCA2 detectate în seria de cazuri Neselectat pentru istoria familiei: o analiză combinată a 22 de studii. Revista Americană de Genetică Umană. 72, 5.

Bell, John I. (2003): The Double Helix in Clinical Practice. Natură. 421, 414-416.

Chakravarti, Aravinda - Little, Peter (2003): Natura, îngrijirea și bolile umane. Natură. 421, 412-414.

Csókay Bйla - Udvarhelyi N. - Sulyok Z. - Besznyбk I. - Ramus, S. - Ponder, B. - Olбh E. (1999): Frecvența ridicată a mutațiilor germinale BRCA2 la pacienții maghiari cu cancer de sân masculin fără antecedente familiale. Cercetarea cancerului. 59, 995-998.

Eckhardt Sndor (2002): Progrese recente în dezvoltarea agenților anticanceroși. Chimie curentă a medicamentelor - agenți anti-cancer. 3, 2, 419-439.

Hanahan, Douglas - Weinberg, Robert A. (2000): Caracteristicile cancerului. Celula. 100, 53-70.

Consorțiul internațional de secvențiere a genomului uman (2001): Secvențierea inițială și analiza genomului uman: Natura 409, 860-921.

MacGregor, Alex J. și colab., (2000): Gemeni: noi utilizări pentru a studia trăsăturile complexe și bolile genetice. Tendințe în genetică. 16, 131-134.

Imagistica moleculară - o explozie de noi informații. În: Price, P. (ed) Număr special al Jurnalului European al Cancerului (noiembrie 2002). 38, 2067-2199.

Edit Oláh (1999): Cancere ereditare (predispoziție moștenită și sindroame de cancer). Medical Weekly. 140, 451-466.

Oláh Edit (2002): Oncogenetică moleculară, Oncogenomică (succesul lui Krompecher). Oncologie maghiară. 46, 287-290.

Edit Oláh (2003): Indicații și limitări ale screeningului genetic molecular în oncologie. Focus Medicinae. (în curs de revizuire)

Oltvai Zoltán N. - Barabбsi Albert-Lбszlу (2002): Piramida complexității vieții. Ştiinţă. 298, 763-764.

Ridley, Matt (2002): Genele noastre. Chord, Budapesta

Van der Looij, Marco - Szabo, C. I. - Besznyak, I. - Liszka, G. - Csokay, B. - Pulay, T. - Devilee, P. - King, M-C. - Olah E. (2000): Prevalența mutațiilor fondatorului BRCA1 și BRCA2 la pacienții cu cancer mamar și ovarian din Ungaria. Jurnalul internațional al cancerului. 86, 5, 737-740.

Venetianer Paul (2003): Astronomy in Science. Medicină, Budapesta

Venter, J. Craig - Adams, M. D. - Myers, E. W. - și colab. Secvența genomului uman. (2001): Știință. 291, 16 februarie, 1304-1351.

Watson, James D. - Crick, Francis CH (1953): O structură pentru acidul nucleic de dezoxiriboză. Natura 171, 737-738.

Willett, Walter C. (2002): Echilibrarea stilului de viață și cercetarea genomică pentru boli. Știința 296, 26 aprilie, 695-698.

Workman, Paul - Kaye, Stanley (2000): Un ghid al tendințelor pentru terapie împotriva cancerului. Un supliment la tendințele în medicina moleculară. Vol 4. Elsevier Science, Londra

ADN, gene, genom, moștenire, mutații, genetică moleculară, genomică, cercetare biomedicală, interacțiuni genomice/stil de viață și boli comune.