Rolul microbiomului intestinal în patogeneza și progresia bolii hepatice grase alcoolice și nealcoolice

Anunțuri sumare

DOI: 10.33570/CEUJGH.5.2.129.

Epidemia bolilor hepatice grase este strâns legată de prevalența în creștere rapidă a obezității și a tulburărilor metabolice asociate. Spre deosebire de conceptele anterioare, boala hepatică grasă alcoolică și nealcoolică se suprapune semnificativ, împărtășesc multe caracteristici și poate fi privită ca un spectru al bolii. Studii recente asupra microbiomului intestinal nu numai că ne îmbunătățesc înțelegerea patogenezei, ci conduc, de asemenea, la recunoașterea timpurie a formelor progresive de boli ale ficatului gras. Modificările microbiomului intestinal asociate cu modificări inflamatorii și deteriorarea barierei intestinale reprezintă ținte noi atât pentru tratament cât și pentru strategii de prevenire. Intervențiile medicale ar trebui să se concentreze mai degrabă pe eliminarea factorilor cauzali decât pe tratarea simptomelor bolii. Acest obiectiv poate fi atins prin utilizarea terapiei nutriționale, modificări ale stilului de viață și probiotice vizate. Viitoarele studii clinice care evaluează aceste abordări pot facilita dezvoltarea unor orientări specifice de tratament.

Răspândirea epidemică a ficatului gras nealcoolic nu este independentă de prevalența tristă a obezității și a bolilor metabolice din ultimele decenii în lumea dezvoltată. Cercetarea microbiomică a deschis noi perspective în înțelegerea patomecanismului și recunoașterea formelor care amenință progresia. Inflamația asociată cu modificări ale compoziției și funcției florei intestinale și deteriorarea barierei intestinale joacă un rol-cheie în aceasta, restaurarea țintită a căreia poate contribui la tratamentul cu succes al bolii și la prevenirea progresiei. Interesant este faptul că mecanisme similare controlează patogeneza afectării hepatice alcoolice, iar cele două spectre ale bolii formează un continuum, spre deosebire de ideile anterioare. În locul simptomelor bolii, scopul practicii de îngrijire este de a corecta factorii cauzali: unul dintre elementele principale ale acestei este terapia nutrițională țintită, în care activitatea fizică și utilizarea probioticelor specifice pot juca un rol în plus față de alte factorii stilului de viață. Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a stabili orientări precise pentru practica clinică de rutină.

Microbiul meu intestinal

Înainte de era genomicii, microbiologia a căutat în primul rând identificarea bacteriilor „patogene” cu proprietăți invazive și detectarea agenților patogeni străini florei normale pe medii selective. Examinarea de rutină a florei „normale” a întâmpinat limitări metodologice tocmai datorită diversității sale. În consecință, am avut foarte puține cunoștințe despre relația dintre anumite condiții „idiopatice”, procese inflamatorii și modificări ale compoziției bolilor metabolice și a microbilor din diferite părți ale corpului.

Conform noii nomenclaturi, termenul „microbiom” este definit ca ansamblul de segmente de ADN neumane care pot fi detectate în fluidele corpului uman. În același timp, pentru a determina bogăția speciilor microbiomului, așa-numitul Unitatea taxonomică operativă (OTU) (6), care a trasat limita genetică a unui gen în urma unei potriviri de 97% în ADN-ul care codifică segmentul ARN 16S al ribozomilor indivizilor enumerați în acesta. Această fixare a fost necesară din motive pragmatice, întrucât studiile au relevat un număr mare de bacterii care nu au fost niciodată identificate anterior în cultură, având astfel un comportament biologic necunoscut, pentru care separarea trăsăturilor și caracteristicile speciilor și rolul patogenității sunt încă incerte. În același timp, OTU permite, prin consens, pe lângă segregarea specifică a unităților taxonomice „gen”, identificarea unui parametru obiectiv de bogăție a speciilor (7) și compararea acestuia cu datele din eșantioane individuale sau din cohorte de pacienți. Acesta este motivul pentru care este problematică evaluarea testelor de microbiomi pe baza identificării bacteriilor „cunoscute” pe baza fenotipului folosind primeri specifici speciei, deoarece această metodă oferă rezultate care nu sunt comparabile cu „sistemul de unități” al bazelor de date internaționale.

Multe microorganisme, inclusiv eucariote, arhee, bacterii și viruși, colonizează tractul gastro-intestinal. Majoritatea microbilor din intestin sunt bacterii, aproximativ 1014 celule bacteriene (8). Intestinul sănătos este dominat de tulpinile bacteriene Firmicutes (în mare parte Gram-pozitive) și Bacteroidete (în mare parte Gram-negative) și are o proporție redusă de actinobacterii, proteobacterii și verrucomicrobii (9). Microbiomul intestinal este un ecosistem dinamic legat de vârstă, localizare geografică, dietă și factori de mediu. Prin urmare, este dificil de identificat compoziția stabilă a unui microbiom intestinal sănătos.

Afectarea barierei intestinale și translocația microbiană

Cunoștințele noastre despre structurile de barieră intestinală s-au extins exponențial odată cu creșterea cercetării microbiene. Pe baza descrierilor clasice, definiția barierei epiteliale intestinale este o unitate a liniei celulare epiteliale monostrat și a structurilor sale de atașare, care oferă protecție pasivă împotriva lumii exterioare și poate regla funcția de absorbție/secreție specifică tractului intestinal cu mecanisme de transport. În consecință, în ceea ce privește protecția împotriva „lumii exterioare” a barierei intestinale, un perete de protecție pasiv ale cărui leziuni „fizice” conduc la permeabilitatea intestinală modificată.

Problema deteriorării barierei a apărut în primul rând ca o complicație a bolilor grave (de exemplu, pancreatita acută). Grupurile de lucru interne au jucat un rol crucial în asigurarea faptului că endotoxemia și progresia inflamatorie asociate cu introducerea hrănirii enterale timpurii, în principal a postului iatrogen, au fost recunoscute și prevenite în practica clinică (10).

Formele tranzitorii de afectare a barierei intestinale sunt, de asemenea, binecunoscute în bolile infecțioase, unde diferite mecanisme cunoscute ale pierderii de apă și ioni conduc la prăbușirea barierei și simptome de șoc (11). În cazul bolilor acute de etiologie cunoscută, eliminarea lor a necesitat un tratament cauzal relativ simplu și un tratament suplimentar de susținere, deoarece bariera intestinală s-a regenerat spontan după încetarea noxei acute și, prin urmare, o mai mică reglare a funcției barierei și a tulburărilor acesteia au primit mai puțină atenție.

Cu toate acestea, ar trebui menționat și fenomenul translocației paracelulare (16) și (17), care a fost descris mult mai târziu decât cel de mai sus, iar rolul său este încă obiectul unei cercetări intensive. Aici putem vorbi despre reglarea activă a permeabilității barierei, care este așa-numita Poate fi legat de activitatea celulelor M (18). Aceste celule, prin „monitorizarea” suprafeței exterioare a barierei, furnizează informațiile noastre moleculare într-un mod controlat sistemului nostru imunitar despre multitudinea de specii bacteriene, fungice, arheare care alcătuiesc flora intestinală și epiteliul intestinal și permit aceste informații de transmis la ganglionii limfatici regionali.prezentarea antigenelor microbiene. Cu aceasta, corpul nostru este pe cale să se pregătească pentru o posibilă vătămare viitoare a barierei, când va trebui prevenită invazia microbilor luminali. Cu toate acestea, omogenitatea antigenică a microbilor care alcătuiesc flora intestinală poate duce la preactivare inflamatorie chiar și fără o leziune eficientă a barierei, care, după cum știm, este direct proporțională cu creșterea CRP (în intervalul normal) între 0,1 și 5 mg/l (19).

Compoziția microbiomului, reactivitatea inflamatorie a structurii antigenice a speciilor sale constitutive, întreruperea aparatului de semnalizare moleculară a celulelor care prezintă antigen și permeabilitatea crescută a barierei (reglementată sau nespecifică) sunt ecuații multivariate cunoscute. pentru IBD.rezultatul său determină, de asemenea, manifestarea clinică și rezultatul bolii (Figura 1).

Figura 1: Relația dintre microbiota, bariera și tulburările de semnalizare TLR în dezvoltarea diferitelor forme clinice de inflamație intestinală

Relația dintre microbiomul intestinal și afectarea ficatului

Cu toate acestea, cercetările de-a lungul anilor de la publicarea proiectului de microbiom uman (22) au arătat o nouă lumină în acest sens.

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este o formă de schimbare a microbiomului intestinal în care metabolismul gazdei este de obicei „reprogramat” de către metaboliții bacterieni ai acizilor grași cu lanț scurt. Patomecanismul exact al acestui fapt nu este încă cunoscut în toate detaliile sale, dar rezistența la insulină și, prin urmare, hiperinsulinemia în țesutul muscular joacă un rol central. Pot exista mai multe cauze ale afectării semnalizării insulinei, dar mai multe studii independente care examinează fenomenul din alte unghiuri au atribuit un rol central creșterii lumenului intestinal al propionatului bacterian și scăderii indicelui butirat/propionat (23). Acest lucru s-a dovedit a fi direct legat de incidența diabetului de tip 2 (T2DM) în studii epidemiologice (24) și pentru a demonstra că propionatul de imidazol poate activa proteina mTOR prin mecanismul său receptor intracelular, care inhibă substratul receptorului de insulină. semnalizare (25) (Figura 2).

Figura 2: Relația dintre raportul propionat/butirat bacterian și echilibrul energetic: activarea kinazei mTOR duce la rezistență la insulină

Acest mecanism poate explica efectul benefic al metforminei în inversarea rezistenței la insulină asociate cu microbii, care este tratamentul cauzal al hiperinsulinemiei. Pe baza rezultatelor preliminare ale propriului grup, modificările florei intestinale sunt primul pas în calea hiperinsulinemiei-rezistenței la insulină-T2DM, unde introducerea metforminei nu numai că a îmbunătățit situația metabolică, dar a avut și un efect benefic asupra modificării microbiomului care a susținut boala (26).

Din câte știm, mecanismele independente de cele de mai sus joacă, de asemenea, un rol în modificările inflamatorii ale ficatului, cum ar fi modelele moleculare asociate patogenilor (PAMP), care intră în circulația portalului prin deteriorarea barierei intestinale. Cantitatea și natura tuturor acestor antigeni, precum și sistemul HLA și reactivitatea imunologică a gazdei, determină puterea și consecințele răspunsului imun. Ultimii doi factori par a fi inseparabili. Anumite structuri antigenice (bacterii) determină reactivitate deosebit de agresivă pentru anumite tipuri de HLA, iar dificultatea stadializării se datorează tocmai faptului că nu este suficient să cunoaștem valoarea absolută a structurilor PAMP care intră în circulația portalului, dar acest lucru ar trebui comparat și probabil evaluat împreună De asemenea, cu genetică HLA (27).

Terapie nutrițională pentru pacienții cu ficat

În trecut, o mulțime de neînțelegeri și practici dăunătoare au caracterizat terapia nutrițională a pacienților cu ficat. S-a concentrat asupra hiperamoniemiei din sânge prin ciclul ureei, metabolismul proteinelor alimentare ingerate și insuficiența hepatică, precum și manifestările sale clinice (28).

O sursă a acestui lucru este aceea Copil-IV. Clinica pacienților cu pacienți cirotici în stadiul I s-a concentrat pe aprofundarea encefalopatiei hepatice asociate cu sângerări varicoase și tipice sângerărilor intestinale. Ameliorarea clinică a acestui (29) de ex. lactuloza (30), care a dus, de asemenea, la concluzia eronată că introducerea zaharurilor mai simple și „spălarea” intestinelor bogate în proteine și reducerea „încărcăturii” proteinelor au un efect benefic.
Cu toate acestea, s-a știut că calitatea și cantitatea inadecvate de nutriție la pacienții cu ficat alcoolic sunt puternic asociate cu mortalitatea ridicată a acestora, iar recuperarea nutrițională are un efect pozitiv atât asupra datelor de morbiditate, cât și de mortalitate (31). Hrănirea enterală artificială cu un conținut mai ridicat de proteine nu numai că s-a înrăutățit, dar și a îmbunătățit semnificativ statistic valorile obiective ale encefalopatiei hepatice, care pot fi bine monitorizate prin teste precum testul de comutare a numărului sau indicele de encefalopatie hepatică (32).

Având în vedere cunoștințele despre translocația PAMP și răspunsul inflamator asociat la sinusoidele hepatice care progresează și la fibroză, obiectivul terapiei nutriționale poate fi clar definit. Pe de o parte, compoziția bacteriilor care alcătuiesc microbiomul intestinal trebuie modificată prin mutarea proporției produselor sale de degradare bacteriană în circulație într-o direcție mai puțin reactivă, cu permeabilitate intestinală anormal de mare. Pe baza dovezilor studiilor clinice, această strategie funcționează nu numai în teorie: efectul protector al formulărilor probiotice specifice nu a fost demonstrat în primul rând prin regenerarea barierei, dar activitatea inflamatorie a fost ameliorată în ciroza avansată indusă de alcool prin PAMP mai puțin reactivi (33). Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a clarifica faptul că de ex. în cazurile clasificate anterior ca IBS, dar mai corect denumite disbioză inflamatorie, unde afectarea barierei este asociată și cu flora intestinală anormal transformată, corectarea disbiozei va îmbunătăți și funcția de barieră. În boala hepatică indusă de alcool, cauza afectării barierei este alcoolul însuși, care poate fi influențat în primul rând de refacerea mucoasei protectoare, așa cum s-a demonstrat în timpul hrănirii enterale suplimentare cu formulă bogată în proteine.

Discuţie

Cu toate acestea, este important să îi conștientizați pe pacienți că excesul de greutate nu este cauza afectării ficatului asociată cu creșterea ficatului gras și chiar a creșterii transaminazelor. Obezitatea este cauzată de rezistența la insulină asociată cu modificări ale florei intestinale. Cu toate acestea, afectarea hepatică este o consecință a degradărilor bacteriene (structuri PAMP) din flora intestinală din cauza leziunii barierei intestinale care intră în circulația sinusoidală, provocând astfel leziuni inflamatorii prin activarea celulelor Kupffer. Creșterea ficatului gras, a excesului de greutate și a transaminazelor nu sunt, prin urmare, neapărat strâns legate.

Știm din datele epidemiologice esențiale că etapele NAFLD formează o tranziție continuă între ele și, la fel ca boala hepatică indusă de alcool, poate evolua spre ciroză. Prin urmare, atunci când aveți grijă, este crucial ca explorarea anamnetică a factorilor etiologici și explicarea riscurilor pentru pacient, care este importantă pentru clarificarea rolului erorilor alimentare și a alcoolului și a altor factori de stil de viață. În propria noastră practică, examinarea fibroscanului este, de asemenea, o parte a stadializării, deoarece identificarea morfologică a leziunilor fibrotice inițiale și monitorizarea periodică a pacienților cu risc crescut nu sunt altfel posibile (41).

Construirea și urmarea stilului de viață și a terapiei nutriționale necesită mult accent pe colaborarea interdisciplinară. În plus față de specialitățile medicale, rolul dieteticienilor și al terapeuților de exerciții este esențial și este evident că este nevoie de co-profesii, deoarece în multe cazuri aceștia sunt pacienți polimorfi mai în vârstă care pot avea incorporarea exercițiului și sportul necesită o mare atenție, experiență și evaluarea prealabilă a riscurilor. Același lucru este valabil și pentru oftalmologie, articulații, locomotorie și pneumologie și diagnosticarea somnului. Cu toate acestea, o schimbare de stil de viață reușită schimbă natura întregului spectru al bolii și poate fi complet reversibilă. În practica noastră, mulți pacienți părăsesc marea majoritate a tratamentelor antihipertensive și antidiabetice, iar 1-2 din 8-10 tipuri de medicamente rămân după 1 an, mai degrabă decât produse care pot reduce doar riscurile pe termen lung, cu o reînnoire completă calitatea vieții.

Mulțumiri
Comunicarea a fost susținută de proiectul de cercetare Eureka16-1-2017-0002

Dezvăluiri etice
Dr. Schwab este fondatorul DiaVitas, un program de stil de viață care vizează o soluție de tulburări metabolice și inflamatorii pe bază de microbiomi. Dr. Schwab și Dr. Petak sunt fondatorii Oncompass Medicine activi în domeniul medicinei de precizie bazate pe diagnostic molecular.