Gruparea compușilor coloanei vertebrale sterane

Recomandați documente

Gruparea compușilor pe bază de sterani a, steroli b, acizi biliari c, glicozide cardiace d, corticoizi e, hormoni sexuali

1, estrogeni 2, androgeni 3, progestogeni 4, antiestrogeni 5, antiandrogeni 6, antiprogestageni 7, contraceptive hormonale

5α- și β-estran (18 atomi de C)

5α- și β-androstan (19 atomi de C)

5α- și β-pregnane (21 atomi de C)

Biosinteza hormonului sexual colesterol scindarea lanțului lateral

3β-HSD 21-hidroxilaza 11 β-hidroxilaza

Estrogeni - compuși ale căror efecte includ efectele estradiolului: - dezvoltarea sexualității feminine secundare - debutul maturizării sexuale - reglarea ciclului menstrual feminin Estrogeni naturali R1

-estrona estradiol estriol

sunt produse în foliculii ovarelor

Estrogeni echinici CH3

OH estrogeni nesteroidieni

O 18 CH3 12 17 H

Inelele 19-norsteroide Estron B/C și C/D sunt centre de asimetrie legate între ele: 8R, 9S, 13S, 14S

OH 18 CH3 12 17 H

Estriol: doi OH trans-orientați OH pe inelul D (17 β-OH, 16 α-OH)

(a.) etinilestradiol (formă fenolică liberă) (b.) etinilestradiol în hidroxid de sodiu 0,2 M (formă fenolat) (c.) mestranol (d.) dipropionat de estradiol

Proprietăți: chimie acid-bazică: OH fenolic Lipofilicitate:

acid slab (logK = 10-11)

cel mai lipofil este estradiolul (4,01)

Conversia adoxilării în ester (2,45) ester: creștere semnificativă a lipofilicității Reactivitate: cc H2SO4, ccH3PO4

2. Reacția grupării carbonil: se condensează cu 2,4-dinitrofenilhidrazină.

3. Reacția Zimmermann (17-ketosteroizi)

4. Reacția 17-ketosteroidului cu dietil oxalat

Starea acțiunii: legarea estrogenilor la receptorul de estrogen -α: organ de reproducere feminin, sân, hipotalamus -β: oase, prostată, ovar

ER α Cadrul molecular: 2 grupuri funcționale - la o anumită distanță una de alta - în același plan - capabile să formeze o punte H

estradiol Rolul apei în legarea receptorilor

Inelul: substituția C1 este hidroxilarea C6, C7, C11

Îndepărtarea grupului C3, C17 OH Oxidarea și epimerizarea C17 OH

Inelul B este nesaturat

Protecția grupării C3, C17 OH prin formarea esterilor

Aportul substituentului C17 (grupa etinil)

OP, IR, chimie CEC

fişier. rotație, HPLC

În mediu alcalin UV (238 nm)

fişier. rotație, HPLC

OP, IR, chimie CEC

fişier. rotație, UV, TLC

Dizolvat în THF + 5 ml AgNO3. NaOH titrat cu indicație potențială a punctului final. *

estrogeni conjugați dietilstilboestrol

Chimie UV, IR, TLC

ANTIESTROGENI - un procent mare din tumorile mamare cresc expresia receptorilor de estrogen - caz în care efectul estrogenilor asupra diviziunii celulare se simte la începutul anilor 1970: au început studiile. Scop: antagonizarea efectului estrogenilor naturali asupra proliferării celulare în celulele tumorale dependente de hormoni Pe baza mecanismului de acțiune: - inhibitori ai enzimei aromatazei Tip I: analogi ai androstendionei CH3

II. tip: derivat nesteroidian al inelului imidazol sau triazol. NH2

- antagoniștii estrogenilor sunt derivați de trifeniletenă structural legați de Stilbene.

Clomifen din generația I (amestec de izomeri geometrici)

CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3

CH2 CH3 O CH2 CH2 N CH2 CH3 Cl C C

CH3 O CH2 CH2 N CH3

agonist/antagonist de estrogen specific țesutului (modulator selectiv al receptorului de estrogen-SERM) CH3 O CH2 CH2 N CH3

CH3 O CH2 CH2 N CH3

inhibă proliferarea tumorilor mamare dependente de estrogen

densitate osoasă postmenopauzală efect conservant estrogen

-inhibitori ai aromatazei: -înlocuirea estrogenului postmenopauzal estrogen-recepto-pozitiv scop cancerului de sân: -un caracter al estrogenului prevenirea tumorilor mamare reducerea simptomelor menopauzei -prevenirea osteoporozei -antomogeneza utilizată pentru prevenirea și tratamentul osteoporozei (raloxifem) 15-20x mai puternic efect estrogenic Efect secundar: -incidența tumorilor endometriale și mamare (dependent de estrogen) crește -complicații tromboembolice -depstone -hipertensiune

ANDROGENI - oferă sex masculin secundar (efect masculinizant) -efect anabolic

hormoni androgeni: -androsteron (izolat în 1931, dovadă de structură 1934) -testosteron (izolat în 1935) loc de sinteză în organism: -gonade masculine (testicul) -cortex suprarenal zona internă Testosteron

dihidrotestosteron (de 10 ori mai puternic) în prostată de 5 α-reductază

Scop: separarea efectelor anabolice și androgene CH3

metiltestosteron 11β-hidroxi 9α-fluor derivat efect anabolic și androgen

Substituția 9α-fluor îmbunătățește efectul anabolic.

Separarea efectului anabolic și androgen OH CH3 CH3 H

Modificarea inelului A OH CH3 CH3 H

Inelele B/C și C/D sunt centre de asimetrie trans-legate: 8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S

5S trans-legat A/B

Spectroscopie -34-3-ketosteroid 18

Vibrația valenței O-H a grupei hidroxil monomerice 3529 cm-1 Vibrația valenței O-H a grupei hidroxil asociate 3381 cm-1 Alfa vertebrală sterană C-H Vibrația valenței 3250-2750 cm-1 C = C carbonil conjugat C-O Vibrația valenței 1657 cm-1 C = V vibrația valenței 1612

Mecanismul de acțiune Receptorul de androgeni (AR-A și AR-B) se leagă -Receptorii de androgeni reglează, de asemenea, expresia factorilor de transcripție legați de ADN-Gene specifice

Relații structură-efect 5 Structura α-androstanică

Prezența grupurilor C3 și C17 OH nu este necesară structură 5 β-androstan (inel A/B legat cis) esterificare ineficientă a grupului C17 β-OH

crește lipofilicitatea cu efect prelungit (hidroliză lentă)

3-ceto sau 3 α-OH

17-ceto sau 3 α-OH

aplicabilitate orală

Creșterea nesaturării inelului A

Condensare cu heterociclu la C2, C3

fişier. rotație, TLC, HPLC

Ester OP, IR, TLC, după hidroliză OP

fişier. rotație, auto-acid (acid heptilic): 0,01 M titrat NaOH (max. 0,6 ml pierdere în greutate) TLC, HPLC

fişier. rotație, HPLC

fişier. rotație, TLC, HPLC

bază neapoasă

ANTIANDROGENI Inhibă acțiunea și legarea receptorilor de testosteron și dihidrotestosteron Antiandrogeni non-peptidici: -inhibitori de conversie testosteron-dihidrotestosteron: inhibitori ai enzimei steroidului 5 α-reductază medrogesteron finasterid dutasterid H3

-antiandrogeni steroizi care inhibă competitiv acetatul de ciprotron care leagă receptorul hormonal

se leagă cu afinitate mare la receptorul androgen și inhibă, de asemenea, producerea de hormoni gonadotropi prin feedback negativ

antiandrogeni nesteroidieni CH3 H3C C HN

X: H flutamidă X: OH 2-hidroxiflutamidă

Derivați peptidici (agonist GnRH) Hormonii lutinatori și agoniștii care eliberează hormoni stimulatori ai celulelor interstițiale

secreție de acetat de buszerelină LH, FSH, ICSH

Androgenii Suplimentarea cu androgeni -Tulburarea depermatogeneză -Eunochoidismul-Hipertrofia prostatică menodestă -Infertilitatea -Impotența -Carcinomul mamiferelor (efect antiestrogen) -Agenți anabolici: -Promovarea creșterii în greutate -Rorborarea - Osteoporoza cu deficit de androgen FORMULARĂ DE INJECȚIE, AGENȚI INTERZICȚIȚI ÎN SPORT .

Antiandrogeni Antiandrogenii nesteroidieni inhibă legarea receptorilor dihidrotestosteronului în prostată, dar nu au ei înșiși un efect androgen Tumori de prostată metastatice

Analog GnRH în carcinomul de prostată avansat dependent de hormoni

proliferează endometrul proliferativ

HH - hormon endogen: progesteronul O - este produs în corpul galben în a doua jumătate a ciclului menstrual - induce o fază secretorie pe endometru, permițând fertilizarea ovulului fertilizat - inhibă ovulația după fertilizare - menține sarcina - produce corpusul luteum în primul trimestru de sarcină produs apoi de placentă

A fost izolat în 1934 - a fost dificil - sensibil la alcali și oxidanți. Se cristalizează din eter de petrol (121 ° C) și alcool (128 ° C) sub formă polimorfă cu diferite puncte de topire. Administrarea orală de progesteron este dificilă din cauza biodisponibilității reduse. Primul: derivat de testosteron 17 α-etinil. cercetări pe progestine sintetice orale -derivați de testosteron -derivați de progesteron

Progestogeni sintetici CH3

Rezultat nou în 1944: Prezența unei grupări metil C19 nu este necesară pentru efectul progestogen al derivatului 19-nortestosteron. (pentru uz oral) CH3

O OCCH3 CH3 C CH H

Derivați de 13-etilgonan H

levonorgestrel + 13 pereche α-etil enantiomeric: norgestrel O OCCH3 C CH H2C H

gestoden Denumire progesteron 17α-hidroxiprogesteron acetoxiprogesteron 17-hidroxiprogesteron caproat

medroxiprogesteron acetat 16α, 17-dihidroxiprogesteron acetofenid megestrol acetat clormadinonă acetat

19-norprogesterona și derivații săi H3C

- A fost sintetizat în 1953 - de câteva ori activitatea sa progestogenă

O OCCH3 -progestogen + antiestrogen

cuplarea inelului didrogesteron cis-B \ C

corticoid estrogen androgen

efectul secundar nu este doar un efect progestogen

-un dicetat derivat al pregnanei

-Inelele B \ C, C \ D sunt conectate trans - 8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S

Spectroscopie 1700 cm-1 vibrație de valență carbonilică neconjugată

Vibrația vibrației a 1665 cm-1 carbonil conjugat

C = C vibrație de valență de 1610 cm-1 enonă conjugată

Mecanismul de acțiune Legarea moleculei de receptorii monomerici inactivi din plasmă este o condiție prealabilă pentru dezvoltarea unui efect de progesteron.

-factorul de transcripție regulat de receptorul ligand al receptorilor nucleari ai familiei de steroizi - acesti izomeri: PR-A și PR-B-ligand legat au același efect ca estrogenul

-Înlocuirea cetonei C3 cu o grupă metilen scade afinitatea receptorului -19-nortestosteron 17 derivat α-etinil efect oral progestogen nespecific, efect androgen însoțit de -18,19-nortestosteron 13-etil efect derivat progestogen efect androgen

Anticoncipienții orali de generația a III-a

-Acțiune prelungită a 17α-hidroxiprogesteronului și a derivaților esterici -17α-hidroxiprogesteronă C6 substituție metilică

substituția scade hidroxilarea metabolică a C6 -17α-hidroxiprogesteronului C6 = C7

fişier. rotație, HPLC

Dizolvat în THF + AgNO3. NaOH titrat cu semnalizare potențială a punctului final.

fişier. rotație, HPLC

Dizolvat în THF + AgNO3. NaOH titrat cu semnalizare potențială a punctului final.

Rotație IR (+ 0,05 ° - ̶ 0,05 °)

Dizolvat în THF + AgNO3. NaOH titrat cu semnalizare potențială a punctului final.

Fișier IR. rotabilitate

fişier. rotație, HPLC

fişier. rotabilitate IR

fişier. rotație HPLC 21 impuritate

Dizolvat în THF + AgNO3. NaOH titrat cu semnalizare potențială a punctului final.

fişier. rotație, HPLC

ANTIPROGESTOGEN Primul compus: H3C

mifepristonă OH CH3 C C CH3 H

-descoperite în timpul cercetărilor privind antiglucocorticoizii - testele au arătat activitate antagonistă a progesteronului

CH2 CH2 CH2 OH OH

- Are un efect antiglucocorticoid mai slab

-Derivații D4,9-3-ceto 19-nortestosteron sunt poziționați β, cu spațiu ridicat, p- (dimetilamino) fenil lipofil atașat la -C11 - se leagă puternic de receptorii de progesteron, dar legarea lor nu induce efecte celulare caracteristice progesteron

-în reglarea hiper- și dismenoreei -fertilitate-contracepție orală -întreruperea precoce a sarcinii -sângerări uterine disfuncționale -inhibarea ovulației -endometrioză-în tratamentul tumorilor ginecologice

asemănător estrogenului, asemănător cu progestogenul, asemănător cu androgenul. -carcinoame mamare și endometriale (noretisteronă, acetat de medroxiprogesteronă)

ANTICONCIPIL ORAL - primele rapoarte la mijlocul anilor 1950 - primul preparat maghiar (Infecundin) a fost dezvoltat în 1967 - aproape 100% eficacitate-preparate combinate (estrogen + progestogen) -component estrogen: etinilestradiol-component progestogen: prima din câteva generații a doua generație: noretisteronă, noretindronă, noretinodrel a doua generație: diacetat de etinodiol, norgestrel, levonorgestrel a treia generație: desogestrel, etonogestrel, gestoden norgestimate progestogeni de a treia generație, în ciuda faptului că, atunci când este introdus în organism (profonarmestrel levonorgestrel rapid) -c preparate bifazice secvențiale și trifazate în care raportul componentei progestogene: crește din ziua 12 a ciclului (preparate bifazice) crește treptat în trei faze ale ciclului (preparate trifazate). -contracepția de urgență: cele trei componente principale ale efectului antifertilității unui progestogen numai: a.) inhibarea ovulației: modificarea reglării hormonale naturale a ciclului menstrual feminin acționând asupra hipotalamusului și a glandei pituitare, inhibând ovulația printr-o alimentare negativă- mecanismul spate și inhibarea secreției FSH b.) este afectat de o componentă progestogenă pe colul uterin c.) efect asupra endometrului