ADN necodificat „telecomandă”

Examinarea ADN necodificator ajută la o mai bună înțelegere a dezvoltării tumorilor de prostată rezistente la medicamente - au arătat cercetătorii de la Institutul de Fizică al Universității Eötvös Loránd, printre alții, într-un studiu publicat în revista Cell.

Două grupuri internaționale de cercetare au subliniat, prin metode diferite, dar întărindu-se reciproc, un mecanism care joacă un rol important în dezvoltarea tumorilor avansate de prostată și a rezistenței la tratamentele medicamentoase. Cele două publicații au apărut într-una dintre cele mai prestigioase reviste din industrie, Cell. Cercetătorii de la Institutul de Fizică al Universității Eötvös Loránd au participat, de asemenea, la studiile unui studiu.

István Csabai, profesor la Departamentul de Fizică a Sistemelor Complexe de la Universitatea Eötvös Loránd, a efectuat evaluarea datelor genetice și epigenetice complexe cu grupul său de cercetare. Lucrarea lui Dezső Ribli, doctorand, a fost extrem de importantă în determinarea poziției schimbării numărului de copii și a pauzelor cromozomiale, precum și analiza măsurătorilor epigenetice. Grupul de cercetare efectuează analize științifice similare de „date mari” în alte colaborări interne și internaționale în cadrul recent înființat ELTE Biotehnologie FIEK. Profesorul Csabai, împreună cu coautorul său, Sándor Spisák, și un cercetător la Institutul de cercetare a cancerului Dana Farber de la Universitatea Harvard, studiază de ani buni problemele genetice moleculare. Autorii publicației includ alți cercetători maghiari (Viktória Tisza, Zoltán Szállási, Norbert Solymosi), care cooperează cu Grupul Csabai de mulți ani.

Codul ADN al non-codificatorului

Doar mai puțin de 2% din secvența ADN a genomului uman (3,2 miliarde de perechi de baze) conține blocurile de celule, genele care codifică proteinele. Funcția celor 98% rămase, așa-numita parte necodificatoare, considerată anterior a fi nesemnificativă, este mult mai puțin cunoscută, dar din ce în ce mai multe cercetări demonstrează că joacă un rol important în controlul implicării genelor și modelarea celor trei- structura spațială dimensională din interiorul celulei. Înțelegerea modului exact al acestor procese este încă în așteptare, dar este un domeniu din ce în ce mai intens cercetat. Atât de multe sunt acum sigure că așa-numitele momente epigenetice (metilarea ADN-ului, modificări ale proteinelor histonice, factori de transcripție) joacă un rol central în influențarea ADN-ului, oferind diverse „semnale” funcției, activității și structurii sale spațiale.

„Este ca o telecomandă. "

Întrebarea inițială a cercetării a fost de ce mai mult de trei sferturi din cancerele de prostată metastazate care cauzează zeci de mii de bărbați mor în fiecare an doar în SUA devin rezistente (inițial eficiente) la așa-numitele tratamente de privare a androgenilor în timp. S-a știut până acum că fenomenul se datorează unui fel de supraactivitate a genei receptorului androgen (AR) de pe cromozomul X, care rezultă din răspunsul celulelor tumorale la tratamentul medicamentos (terapia hormonală). Până acum, s-a crezut că nivelurile mai ridicate de proteine AR se datorează pur și simplu unei dublări a genei AR (modificarea numărului de copii). În studiul care tocmai a fost publicat, cercetătorii au descoperit o regiune de reglare de peste jumătate de milion de perechi de baze din gena AR, numită element potențator, în ADN necodificator, care joacă un rol esențial în acest proces.

Matthew Freedman, liderul cercetării, compară elementul amplificator cu o telecomandă TV care poate activa și dezactiva gena AR destul de la distanță. Tumorile metastatice învață acest proces, care este benefic pentru ele, adică „pornește telecomanda” și îl aplică cu succes în timpul creșterii lor. Celulele sănătoase nu sunt capabile să facă acest lucru.

Pe baza rezultatelor cercetării, aceasta nu este o amplificare genică în sensul tradițional. Acest lucru se datorează faptului că amplificatorul trebuie să devină mai întâi activ, ceea ce este posibil doar în celulele tumorale. Ca rezultat, producția proteinei receptorului de androgeni este crescută, iar apoi nivelul proteinei este în continuare crescut prin înmulțirea amplificatorului singur sau împreună cu gena AR. S-a observat că gena AR singură nu este niciodată amplificată.

Acul in carul cu fan

Autorii au demonstrat că înmulțirea regiunii amplificatoare singure crește nivelul AR. Mai mult, s-a constatat că potențatorul activat devine esențial pentru supraviețuirea celulei. Acest lucru se datorează faptului că dacă regiunea amplificatorului a fost deteriorată în poziția corectă sau complet eliminată din celulele canceroase de către instrumentele de inginerie genetică CRISPR/Cas9, aceasta a dus la moartea celulelor canceroase.

Sándor Spisák a subliniat că acesta este un exemplu foarte decisiv al modului în care celulele tumorale sunt capabile să profite de informațiile stocate în ADN și ADN. Prin amplificatorul prezentat în studiu, reactivarea unui program epigenetic se realizează în tumorile metastatice, care este activată numai în timpul dezvoltării celulelor prostatei în timpul dezvoltării individuale și apoi rămâne în mod normal oprită pentru viață. În prezent, avem doar informații parțiale despre mecanismul exact - moleculele pornite și oprite. Dezvăluirea acestui lucru, care este, de asemenea, următorul pas în cercetarea noastră în conformitate cu planurile noastre, ar putea pune posibilitățile cercetării țintă de droguri pe un nou nivel, a adăugat cercetătorul. Conform lui Norbert Solymosi, întrucât segmentul de ADN identificat nu este sau se găsește doar parțial la mai multe specii de animale (de exemplu șoareci, șobolani), se poate sugera că aceste specii pot fi utilizate doar într-o măsură limitată ca animale model în cercetarea cercetătorilor avansați tumori de prostată.

Autorii unei alte lucrări publicate în paralel au reușit să detecteze fragmente de ADN care ies din tumoră din probele de sânge și au găsit modificări ale numărului de copii ale amplificatorului AR între ele, așa cum este descris mai sus. Acest lucru susține descoperirea și crește posibilitatea de a utiliza chiar și rezultatele recente ale cercetărilor ca biomarker de diagnosticare.