63. Pancreasul endocrin 64. Reglarea endocrină integrată a fluctuației de nutrienți

Recomandați documente

63. Pancreasul endocrin 64. Reglarea endocrină integrată a fluctuației de nutrienți. Dr. Gabriella Kékesi

Concepte de bază • Transportul nutrienților: glucoză, acizi grași liberi, aminoacizi, corpuri cetonice, acid lactic • Depozitare vs mobilizare (hormoni, IR autonom) • Glicogeneză: formarea glicogenului din glucoză (depozitare) • Glicogenoliză: descompunerea glicogenului din substanțe bazice • gluconeogeneză: gluconeogeneză: glucoseogeneză: glucoseogeneză: (din aminoacizi, glicerol, lactat)

• Lipogeneza: formarea de acizi grași din glucoză - ireversibilă • Lipoliza: degradarea trigliceridelor (din lipoproteine) • Ketogeneza: formarea corpului cetonic în timpul arderii imperfecte a grăsimilor • Depozite de nutrienți: țesut muscular (propriu - cu excepția foametei), țesut adipos, ficat

Rotația nutrienților Sarcini de rezolvat • •

Consumul intermitent de alimente ↔ utilizarea continuă a nutrienților Inegalitate în aportul de energie și consumul de energie Absorbția, stocarea și metabolismul nutrienților specifici organelor și celulelor

Utilizarea nutrienților de transport ca sursă de energie Structura/mobilizarea rezervelor de energie - Glicogen - ficat, mușchi - Grăsime - țesut adipos - proteine structurale

Sinteza de novo - Gluconeogeneza, corpul cetonic al acizilor grași, (glucoză-acid lactic)

Posibilitate de reglare - endocrină - hormoni: insulină, glucagon, adrenalină, GH, cortizol, T3/T4 - Nerv • Vegetativ (SY, PSY) • Hipotalamus (foame, sațietate)

Rotația nutrienților țesutului muscular • Glicogeneză • Glicogenoliză: glicogen - glucoză-6-fosfat - acid piruvic - acid lactic - sânge - a) oxidat în miocard resp. b) se transformă în glucoză în ficat (gluconeogeneză) (cerc Cori) • Foamea - poteoliză - aminoacizi - gluconeogeneză (ficat) - stabilizarea nivelului de glucoză din sânge

Adipocite: subcutanat, visceral, pericardic, perirenal Brown vs țesut adipos alb - termogeneză vs depozit de grăsime Trigliceride - depozit de energie (conversie continuă)

- Acizi grași liberi (din lipoproteine), glucoză - Aromatază - Estrogen; Oxidarea acizilor grași leptinici

Sinteza trigliceridelor vs lipoliză (lipază hormonală - NA, A, glucagon)

Rotația nutrienților hepatici • Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae - Nutrienții absorbiți din intestin și hormonii pancreatici ajung aici mai întâi.

Glicogeneza vs glicogenoliza Gluconeogeneza Acidul gras - trigliceride - conversia lipoproteinelor În mod normal nu stochează lipidele (vs adipocite) Lipogeneza (ketogeneza)

biosinteza celulelor ca sursă de energie și metaboliți din dioxidul de carbon și apă (fotosinteză) Numai enantiomerul D al glucozei din organismele vii (dextroză)

Normoglicemie 4,5-6,2 mmol/l Transport glucoză A/Na + -cotransport glucoză (membrană luminală) • Tract GI • rinichi

B/difuzie facilitată (membrană bazală) • GLUT 1-6: transportori facilitați de glucoză • GLUT-1: țesut nervos, RBC, adipocite • GLUT-2: creier capilar, celule β, celule epiteliale intestinale, celule hepatice • GLUT-3: celule hepatice, placentă • GLUT-4: adipocite, dependente de insulină musculară

Producerea hormonului pancreatic prin retroperitonă N. Vagus (PSY) N. Splanchnicus (SY) v. portae

Pancreas de stomac Intestin subțire

celulă α (A): Glucagon (15-20%) celulă β (B): insulină (vitală) (50-80%); celulă amilină δ (D): Somatostatină - reduce funcția endocrină pancreatică (3-10%) Celulă F: Polipeptidă pancreatică (PP) - reduce funcția exocrină pancreatică (1%)

Identificarea celulelor producătoare de hormoni în Insulele Langerhans prin colorare imunohistochimică

Insulin Discovery 1889: Mering and Minkowski - Canine Pancreas Removal of Diabetes

1921: Laboratorul McLeod - Repetarea experimentului Mering - Pregătirea și injectarea extractului pancreatic - Izolarea insulinei de la bovine

1922: - Prima injecție de insulină într-un băiat de 13 ani aflat în comă diabetică cu Frederick Banting și Charles Best 1923 - Premiul Nobel pentru medicină

Secvența semnalului pre-pro-insulină

Lanțul insulinei A este de 21 de aminoacizi Lanțul B este de 30 de aminoacizi

ARNm genei proinsulinei

1. Rearanjare celulară (min) Amplasarea proteinelor de transport stocate în membrană (GLUT4)

2. Modificarea activității enzimei (min) fosforilare/defosforilare (degradare PDE - AMPc)

3. Reglarea expresiei genice (h) suprimarea transcripției genei proglucagonului

Organele țintă ale acțiunii insulinei

1. Țesut muscular 2. Țesut adipos 3. Ficat

1. Țesutul muscular • absorbția glucozei ↑ - Eliberarea GLUT4 crește în timpul activității musculare chiar și fără insulină.

• sinteză de glicogen ↑ • glicogenoliză ↓ • absorbție de aminoacizi ↑ • sinteză de proteine musculare ↑ • retenție de proteine musculare • absorbție de potasiu ↑ - Insulinoterapie - hipokaliemie

2. Țesutul adipos • menținerea și creșterea țesutului adipos - niveluri de trigliceride ↑ - lipoliză ↓ (lipază hormonală sensibilă ↓ prin scăderea AMPc) - activitate endotelială lipoproteină-lipază ↑ - formarea corpurilor cetonice ↓

• absorbția glucozei ↑ - până la 25x

3. Ficat • eliberare de glucoză ↓ - sinteză de glicogen ↑ - glicogenoliză, gluconeogeneză ↓

• activitatea de sintetizare a enzimelor în corpurile cetonice ↓ • formarea acizilor grași din glucoză (lipogeneză) ↑ Celulele hepatice produc glucoză trp. independent de insulină (GLUT2), dar nu metabolismul glucozei. Glucoză independentă de insulină: capilare cerebrale, majoritatea neuronilor, eritrocite, intestin subțire, rinichi

Reglarea producției de insulină Glicemie ↑

aminoacizi hormoni GI

(GIP, GLP-1, gastrină)

Glucagon cu celule α

Amortizor auxiliar direct

PSY (n. Vagus) pe SY (receptorul α2)

δ Somatostatină celulară

„Incretină” • Hormoni • Au un efect de scădere a zahărului din sânge - Creșteți eliberarea insulinei după masă înainte ca nivelul zahărului din sânge să crească - Încetiniți absorbția nutrienților prin inhibarea golirii gastrice și reducerea aportului de alimente - Inhibați eliberarea glucagonului

• peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1); peptidă inhibitoare gastrică (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză, GIP).

Deficitul de insulină absorbția glucozei ↓ în țesuturi

glicogenoliză ↑ gluconeogeneză ↑ glicogeneză ↓ exces de glucoză CE

Deficit de glucoză IC

glucozurie cetonă antrenament corporal

polidipsie deshidratare volum sanguin ↓

Tipul IDDM = diabet zaharat dependent de insulină (juvenil) • Moartea celulelor B din motive autoimune, genetice sau infecție virală

II. Tip NIDDM = diabet zaharat non-insulinodependent (90%) • Deteriorarea senzorului de glucoză din celulele B - secreție insuficientă de insulină • sindrom metabolic - obezitate: nivel ridicat de insulină, sensibilitate redusă la insulină • deficit de leptină - hiperfagie - obezitate - rezistență la insulină

III. tip? - Insensibilitatea la insulină a celulelor cerebrale ale bolii Alzheimer

Diabetul zaharat de tip 1

Diabetul zaharat de tip 2

Mai des în copilărie sau adolescență

Normal v. obezi

Mai putin decât 10%

Inițial normal, apoi scade

Scăzut v. lipseste

Debut ridicat al bolii

Antidiabetic oral (posibil insulină)

Predispoziția autoanticorpilor la terapia cu cetoza

• Nivelul normal de zahăr din sânge: 4,5-6,2 mM • OGTT (Test de toleranță orală la glucoză): • 75 g zahăr pe stomacul gol • În 1 oră atingeți max. concentrație care nu depășește 10mM • Reveniți la nivelul original în decurs de 2 ore

HbA1c - glicohemoglobina Lanțul beta N-terminal leagă glucoza - stabil) Controlul pe termen lung al glicemiei Începând cu 1 aprilie 2011, rezultatele HbA1c au fost modificate în Ungaria, conform recomandărilor internaționale. În acest sens, nu numai valorile numerice diferă de cea anterioară (%), dar și unitatea de măsură a devenit diferită (mmol/mol).

nivelul mediu de zahăr din sânge (mg/dl)

nivelul mediu de zahăr din sânge (mmol/l)

Supraproducția de insulină v. supradozaj • Hipoglicemie • Foametea • Deficiență acută de glucoză în creier - slăbiciune, confuzie, agresivitate, tulburări de conștiință, comă, convulsii • Supraactivitate SY - paloare, transpirație, tahicardie

Glucagon - protejează împotriva hipoglicemiei • Sinteza: celule pancreatice A (α); Celulele L ale tractului gastrointestinal Glicemia scăzută

Reglarea producției de glucagon de către aminoacizi (Arg)

Hormoni GI; GH (CCK)

acetilcolină SY (receptor β2)

δ Somatostatină celulară

GH (stres), glucocorticoizi (permisivi)

Organ țintă: glicogenoliză hepatică ↑ Nivelurile de glucoză-6-P cresc Gluconeogeneza ↑ Mobilizarea grăsimilor (ketogeneza)

Debit de glucoză în sânge

Glucagonul și insulina sunt antagoniști fiziologici

• Efect proporțional • Insulină - Activarea enzimei PDE (AMPc ↓) - Inhibarea enzimei PKA Influențând semnalizarea glucagonului

Somatostatină • Sinteză: celule pancreatice IR, IR, GI • Efect: paracrin - secreție de glucagon ↓ - secreție de insulină ↓

• Reglează producția de: - hiperglicemie, aminoacizi, efecte neuronale, CCK

• Atenuează amplitudinea fluctuațiilor nivelului hormonal

Peptidă - celulă B Încetinirea golirii gastrice Simțirea scade nivelul glicemiei postprandiale Reduce secreția enzimei digestive Inhibarea secreției de glucagon

II. diabet de tip 2 - placă de amilină - apoptoză cu celule B

boala Alzheimer beta-amiloidă

PP - polipeptidă pancreatică • Sinteză: celule PP • 1% • Efect: - Funcție exocrină pancreatică ↓ (antagonist CCK) - Stimularea producției de suc gastric

• Crește producția: aport de proteine, foamete, activitate fizică, hipoglicemie acută, stimulare vagă, gastrină, secretină, CCK • Scade producția: somatostatină

celulele β pancreatice

1) Crește absorbția celulară a glucozei; 2) glicogeneza, lipogeneza; 3) sinteza proteinelor; 4) inhibarea proteolizei, inhibarea lipolizei

celulele reat pancreatice

1) inhibarea eliberării glucagonului (efect local); 2) inhibarea insulinei, gastrinei, eliberării secretinei

celulele α ale pancreasului

1) glicogenoliză; 2) gluconeogeneză

1) glicogenoliză; 2) lipoliza

1) gluconeogeneză; 2) un antagonist al insulinei; 3) asigurarea unui fundal enzimatic pentru lipoliză

1) Eliberare de cortizol; 2) lipoliza

1) glicogenoliză; 2) îmbunătățirea absorbției intestinale a glucozei; 3) reducerea sensibilității la insulină; 4) intensificarea efectului de adrenalină; 5) gluconeogeneză

Efectele metabolismului insulinei • Glicemia ↓ - Absorbția glucozei din țesut ↑ (grăsime, mușchi) - Sinteza glicogenului ↑ (Mușchi, ficat) - Glicogenoliză ↓ (mușchi, ficat)

• Efect anabolic asupra metabolismului proteinelor - Absorbția de aminoacizi în mușchi - Sinteza proteinelor (mușchi)

• Metabolizarea lipidelor - Menținerea și creșterea depozitelor de grăsime (țesut adipos) - Lipogeneză ↑ (ficat)

Efectele metabolismului glucagonului • Glicemia ↑ - protejează împotriva hipoglicemiei - Glicogenoliză și gluconeogeneză ↑ (FICAT)

Efectele metabolice ale CORTIZOL • Efectul anabolic la nivelul ficatului - Glicogenoliză ↑ - Gluconeogeneză ↑

• Efect catabolic în mușchi și țesut adipos - Lipoliză, proteoliză, reducerea sensibilității la insulină

• Efect permisiv - Secreție de glucagon ↑ - Îmbunătățirea efectelor adrenergice - Numărul și sensibilitatea receptorului ↑

EFECTELE METABOLISMULUI HORMONULUI DE CREȘTERE adaptarea la stres și foamete

• Glicemia ↑ - Creșterea secreției de glucagon - Sensibilitatea la insulină a țesuturilor periferice ↓

• Efect permisiv - Îmbunătățește efectul hormonilor lipolitici - FFA ↑

Efectele metabolice ale hormonului tiroidian (T3/T4) • Efect calorigen - cifră de energie bazală - Accelerarea proceselor de transport al ionilor celulari - Pompa NA/K → oxidare crescută, număr și activitate a mitocondriilor ↑

• Glicemia ↑ - Absorbția glucozei ↑ din GI - Gluconeogeneză ↑ - Sensibilitatea la insulină ↓

• Metabolizarea lipidelor - trigliceride și colesterol din plasmă ↓ - Sinteza și descompunerea colesterolului ↑, numărul receptorilor LDL ↑ - Lipoliza în țesutul adipos ↑ - Sinteza trigliceridelor în ficat ↑

• Efect permisiv - Secreția hormonului de creștere și a somatomedinelor ↑ - Îmbunătățirea efectelor adrenergice

Efectele metabolice ale ADRENALIN • Glicemie ↑ - Glicogenoliză în ficat și mușchi - Cercul Cori: mușchi - glicogenoliză - acid lactic - ficat - zahăr - sânge

• Lipoliză ↑ - Lipază sensibilă la hormoni ↑

Menținerea zahărului din sânge • Absorbția glucidelor ingerate • Gluconeogeneză • Glicogenoliză în ficat (noaptea)

Reglarea postprandială a stocării și mobilizării nutrienților •

Creșterea secreției de insulină - Activarea PSY înainte de absorbție - Creșterea nivelului de glucoză din sânge și aminoacizi la absorbție - Efecte de incretină

Pregătirea ficatului, mușchilor și țesutului adipos pentru depozitare, oprirea mobilizării nutrienților

Aport de carbohidrați: insulină ↑↑ + glucagon intake Aport de proteine: insulină ↑ + glucagon ↑↑ Aport de carbohidrați + proteine: insulină ↑↑, glucagonul nu se modifică deoarece hiperglicemia inhibă efectul de îmbunătățire a secreției de glucagon a aminoacizilor

Înfometare • Celule dependente de glucoză: neuroni, globule roșii • Celule cu depozite de nutrienți (grăsimi, ficat, mușchi) • Durata maximă a foamei: - Cât timp puteți furniza gluconeogeneză - Care este rezerva de trigliceride care acoperă circulația sângelui, respirația și excreția

• Control endocrin: - Raport insulină/glucagon - GH - Fundal glucocorticoid (efect permisiv - lipoliză, gluconeogeneză, secreție de glucagon)

Secțiunea postabsorbtivă (stare de post) - - - -

NORMOGLICEMIE Insulină ↓; glucagon ↑ Ficat: gluconeogeneză (acid lactic, trigliceride), glicogenoliză Adipocite. lipoliză ↑ - FFA (utilizat de mușchiul scheletic și cardiac)

24-72 ore SCURT STARVATION - HIPOGLICEMIE - insulină ↓; glucagon și GH ↑↑ - Gluconeogeneză (lactat, aminoacizi din proteoliza musculară, glicerol) - uree în urină ↑ - Lipoliză - FFA este sursa de energie. Cu excepția creierului și a eritrocitelor - Ketogeneza (utilizată de mușchii scheletici și de inimă)

Peste 72 de ore (săptămâni în funcție de depozitele de grăsime) STARVARE PE TERMEN LUNG - Cerința totală de energie a corpului ↓↓ (20%); cauzează: - Inactivitate, funcție tiroidiană ↓, leptină ↓

- insulină ↓ ↓ ↓; GH ↑↑ ↑ - Lipoliză, ketogeneză ↑↑ (utilizată și de neuroni - cerere de glucoză ↓ gluconeogeneză ↓) - proteoliză ↑↑↑ - distrugerea țesutului (mușchi respiratori)

Indice glicemic (GI) capacitate de ridicare a zahărului din sânge de 1000 kJ din anumite alimente comparativ cu glucoza (%)

glucoză, zahăr de malț, miere, băuturi răcoritoare dulci, cereale, porumb, fulgi de orez (sfeclă sau trestie) zahăr, produse de patiserie din făină albă și paste fierte, struguri, orez cu lapte

porumb, orez fiert, banane, suc neindulcit

lapte, iaurt, chefir, cele mai multe fructe domestice, spaghete de grâu dur și macaroane

fasole, linte, nuci, alune, ridichi, ardei, roșii, fructoză