Aerosoli și inhalanți. Institutul de Tehnologie Farmaceutică și Biofarmacie, MSc

Aerosoli și preparate pentru inhalare Institutul de tehnologie farmaceutică și biofarmacie, Universitatea din Pécs 1

Etichetarea ambalajului Eticheta trebuie să includă: metoda de utilizare, măsurile de precauție necesare, dacă recipientul are o supapă de dozare, conținutul de substanță activă pe unitate de doză (puf).

Definiție Preparate pentru inhalare Preparatele farmaceutice pentru inhalare sunt preparate lichide sau solide care au un efect local sau sistemic atunci când sunt livrate în plămâni sub formă de vapori sau aerosoli. Conține unul sau mai multe ingrediente active sub formă dizolvată sau dispersată. În funcție de tipul lor, compozițiile pentru inhalare includ propulsori, cosolvenți, solvenți, conservanți microbiologici, solubilizatori și stabilizatori. Excipienții nu trebuie să afecteze negativ funcția membranelor mucoase și a ciliaților tractului respirator. Preparatele pentru inhalare sunt furnizate într-unul sau mai multe recipiente pentru doze.

Anatomia respiratorie Sistemul respirator Aerul intră în cavitatea nazală Trece prin faringele nazale Prin cavitatea vocală Prin trahee Apoi în bronhiile stângi și drepte, prin ramurile și ramurile laterale ale acestora în bronhiole, fiecare dintre ele se termină într-un grup de alveole. Doar alveolele sunt capabile să schimbe gaze. Un plămân adult conține în total 300 de milioane de alveole. Aceasta oferă o suprafață pulmonară de 160 m 2. (Dimensiunea terenului de tenis, de 80 de ori suprafața pielii)

Laringe/trahee laringiană/poartă pulmonară traheică/hilus pulmonar/bronhie bronșică/alveole bronșiolare/pulmonare alveolare

Anatomia respiratorie Sistemul respirator

Depunerea particulelor inhalate Efectul dimensiunii particulelor

Depunerea particulelor inhalate Parametrii particulelor inhalate Mecanismul depunerii particulelor inhalate este influențat de dimensiunea, sedimentarea, densitatea, forma, încărcarea suprafeței și higroscopicitatea particulelor. Aceste proprietăți trebuie luate în considerare și la alegerea excipienților.

Absorbție pulmonară Difuzia medicamentului a parametrilor care determină absorbția prin alveole, transport mediat de carieră prin canalele de aquaporină prin fagocitoza compușilor insolubili Absorbția substanțelor lipofile cu greutate moleculară mare și mică

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide Definiție Se disting trei grupe de medicamente pentru inhalare lichide: I. Preparate generatoare de abur, II. preparate lichide pentru atomizare, III. preparate inhalabile sub presiune.

Ph.Hg.VIII. FORMA FARMACEUTICĂ Preparate lichide pentru inhalare A. Preparate pentru generarea vaporilor

pot fi soluții, dispersii sau solide. Astfel de compoziții sunt de obicei adăugate la apă fierbinte și aburul rezultat trebuie inhalat. B. Lichid pentru atomizare

aerosolizat prin nebulizator continuu sau nebulizator cu doză măsurată și pot fi soluții, suspensii sau emulsii. Solubilitatea ingredientului activ poate fi crescută prin utilizarea unui cosolvent sau solubilizator adecvat. C. Inhalare sub presiune, administrabilă

soluții, suspensii sau emulsii în recipiente speciale prevăzute cu o supapă de dozare, care poate fi chiar presurizată ca solvent cu un amestec adecvat de propulsori adecvați sau propulsori lichefiați. Este permisă adăugarea de cosolvenți și solubilizatori.

Preparate lichide pentru inhalare I. Preparate pentru generarea vaporilor Preparatele pentru generarea vaporilor pot fi: soluții, dispersii sau solide. Compozițiile solide sunt de obicei adăugate la apa fierbinte și vaporii rezultați trebuie inhalați. Ph.Hg.VIII-Ph.Eur.5.5.

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide II. Preparate lichide pentru nebulizare Preparatele lichide pentru nebulizare pot fi: soluții, suspensii, emulsii. Solubilitatea ingredientului activ poate fi crescută prin utilizarea unui cosolvent sau solubilizator adecvat. În funcție de metoda de atomizare, acestea pot fi: aerosoli produși de un atomizor continuu sau un atomizor cu supapă de dozare. Formulările lichide comercializate sub formă concentrată pentru nebulizare, care se aplică cu ajutorul unui nebulizator continuu, sunt diluate până la volumul necesar cu solventul prescris înainte de utilizare. Ph.Hg.VIII-Ph.Eur.5.5.

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide II. Formulări lichide pentru atomizare Atomizatoarele continue sunt dispozitive care convertesc un lichid într-un aerosol prin gaz de înaltă presiune, ultrasunete sau alte metode. Acest lucru permite pacientului să inhaleze cantitatea dorită de medicament la viteza adecvată, iar dimensiunea particulelor asigură intrarea compoziției în tractul respirator inferior. PH-ul preparatelor nu trebuie să fie mai mic de 3 și nu mai mare de 8,5. Atomizatoarele cu supapă de dozare sunt dispozitive care transformă lichidele în aerosoli prin intermediul propulsorului sub presiune, cu ultrasunete sau prin alte metode. Volumul de lichid care trebuie pulverizat o dată trebuie ajustat astfel încât o doză să poată fi inhalată printr-o singură inhalare. Ph.Hg.VIII-Ph.Eur.5.5.

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide II. Preparate lichide pentru atomizare Pulverizator pneumatic de mână

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide II. Preparate lichide pentru nebulizare Nebulizator prin inhalare

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide II. Preparate lichide pentru atomizare Nebulizator cu jet Pulverizatoarele cu mașină produc spray cu oxigen, aer comprimat sau ultrasunete.

Produse medicamentoase pentru inhalare lichide III. Medicamentele inhalabile presurizate pentru inhalare Preparatele farmaceutice inhalabile presurizate sunt soluții, suspensii sau emulsii în recipiente speciale cu o supapă de dozare, care sunt presurizate cu un amestec adecvat de propulsori adecvați sau propulsori lichefiați, care pot fi chiar folosiți ca solvenți. Este permisă adăugarea de cosolvenți și solubilizatori. Doza administrată este doza care ajunge la pacient de la inhalator. Pentru unele formulări, se determină doza administrată de valvă. Doza livrată de supapă poate fi determinată prin însumarea dozei livrate și a cantității depuse în duză. Ph.Hg.VIII-Ph.Eur.5.5.

Produse medicamentoase pentru inhalare III. Inhalatoare cu doză măsurată sub presiune cu propulsor cu propulsor pentru medicamente cu recipient pentru medicamente pentru medicamente Supapa de distribuire a recipientului pentru medicamente Actuator tub de gură Gură orificiu pentru nebulizator Distribuie un volum declarat de lichid la o stare gazoasă, care este inhalat de pacient cu o singură respirație.

Produse medicamentoase pentru inhalare III. Produse medicamentoase inhalabile sub presiune Distanțier Nebuhaler distanțier pentru masca de inhalare pentru copii

Produse medicamentoase pentru inhalare III. Produse medicamentoase inhalabile sub presiune Distanțier

Produse medicamentoase pentru inhalare III. Medicamente pentru inhalarea dozelor de suprapresiune Cel mai critic punct în proiectarea unui inhalator cu doză măsurată (MDI) este alegerea propulsorului. Propulsorul formează norul de aerosoli și este, de asemenea, purtătorul soluției de inhalare și suspensie. Propulsorul MDI reprezintă 99% din aerosolul emis, deci proprietățile sale sunt, prin urmare, dominante asupra oricărui alt factor. Cerințe privind propulsorul: Punct de fierbere -100 până la +30 C Densitate aproximativ 1,2 până la 1,5 g/cm 3 Presiune 0,275-0,5 sec Netoxică Neinflamabilă Poate dizolva unii aditivi Se dizolvă ingredientul activ dacă este posibil

Avantajele sistemelor sub presiune Ușor, ușor de transportat Ușor de utilizat Fără contaminare în timpul utilizării Umplerea aseptică și menținerea curată Protecția împotriva luminii, oxigenului și a umezelii Fără atingere este obiectivul atunci când este utilizat

Dezavantaje ale sistemelor sub presiune Risc de explozie Randamentul poate scădea în timpul utilizării Siguranță limitată Inflamabil Sub suprapresiune Inhalare accidentală Aplicare necorespunzătoare în unele cazuri Spray-urile topice și nazale nu ar trebui să fie sisteme apoase

Soluții de inhalare sub presiune ALVESCO 160 soluție de inhalare sub presiune FOSTER 100 µg/6 soluție de inhalare sub presiune BIOPAROX 50 mg/10 ml soluție de inhalare sub presiune ATROVENT N 21 µg/doză soluție de inhalare sub presiune ATIMOS 12 µg/doză soluție de inhalare presurizată

Suspensii de inhalare sub presiune ECOSAL suspensie de inhalare sub presiune VENTOLIN Evohaler suspensie de inhalare sub presiune SEREVENT EVOHALER 25/g/doză suspensie de inhalare presurizată SYMBICORT forte SERETIDE Evohaler 25/50/g/doză suspensie de inhalare presurizată FLIXOTIDE EVOHALER 250 inhalg/suspensie Inhalg/doză/g/doză suspensie de inhalare presurizată SERETIDE Evohaler 25/250 µg/doză suspensie de inhalare presurizată

Atomizatoare speciale (atomizor cu ultrasunete/fără combustibil)

INHALAREA PULVEREI Engleză: DPI = inhalatoare cu pulbere uscată

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare Pulberile pentru inhalare pot fi monodoză sau multidoză. Pentru ușurință în utilizare, ingredientele active pot fi amestecate cu purtători adecvați. Un inhalator de pulbere este de obicei necesar pentru utilizarea lor. Pentru sistemele pre-distribuite, o pulbere pre-distribuită într-o capsulă sau altă formă de dozare adecvată este umplută în inhalator. Pentru dispozitivele cu un recipient cu pulbere, doza este măsurată printr-un dispozitiv de dozare mecanic încorporat în inhalator. Doza administrată este cantitatea de material care părăsește inhalatorul. Pentru unele formulări, se administrează doza administrată de valvă sau doza pre-distribuită.

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare Formularea ideală pentru pulbere pentru inhalare oferă doze uniforme Eliberare țintită Funcționare corectă chiar și la rate de inhalare reduse Doză egală Dispozitiv eficient Ușor de utilizat

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare Avantaj: Sisteme fără propulsor Mai puține probleme de formulare Sustenabilitate ecologică Mai puțin potențial de contaminare Mai ușor de manipulat

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare Dezavantaj: Depinde de rata de inhalare a pacientului, profil de inhalare.

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare - Spinhaler

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare - Turbohaler

Funcționare Novolizer Cartuș - pulbere vrac Închidere cu buton de rezervor de dozare Ciclon de aspirație puternic

Produse medicamentoase pentru inhalare Pulberi pentru inhalare - Accuhaler

Medicamente pentru inhalare Pulberi pentru inhalare - Diskhaler

Sisteme DPI conform formulării (producția de ingrediente active) habitus tehnologia principală eá-i excipienți principali Amestec de formulare convențională pe bază de purtător 1-5 µm, HA solid 50-60 µm SA Micronizare fără formulare, formulare de nouă generație, lactoză, acoperit cu manitol particule sferice, 1-5 µm, agent de acoperire cu uscare prin pulverizare (SPD): leucina, manitol, PVA Sferoizi constând din 1-5 µm

500 µm sferic, agregat controlat cu pulverizare lactoză monohidrat PulmoSol 1-5 µm sferic, soluție de suprafață inegală HA (SPD) manitol, glicerol, Na-citrat Tehnosferă 1-5 µm

fumarat de diketopiperazină SPD sferic FDKP) Particule poroase Microparticule nanostructurate 10-15 µm

sferic, 0,5 g /, nanoscală poroasă, cavitate internă formată 5-10 µm v/o/v - SPD nanosuspensie SPD, SFD de exemplu carbonat de amoniu, cadru stabilizator PEG, PEG 46

Viitorul? - MAGHALER

Beneficiile MAGHALER Potrivit pentru toți pacienții: - toate cazurile de dificultăți de respirație, - toate vârstele (de exemplu, copii mici). - toate bazele medicamentelor/ingredientele active, - adecvarea economică (reutilizare) - rentabilă - practic independentă de umiditate - fluxul de inhalare Coordonarea inhalării și dezactivării (funcționarea dispozitivului) este necesară, dar ușor de implementat

Respimat bolnav. Principiul Bineb: amestec de nebulizator și aerosol măsurat O doză unică specifică (15 μl) este extrasă dintr-un pre-suport (de exemplu, o pungă de polipropilenă de 5 ml) și atomizată prin presiune cu arc Sistem de nebulizare: cip semiconductor încorporat în sticlă

Respimat bolnav. Principiul Bineb: un amestec de nebulizator și aerosoli măsurați Avantajele: - de 2-3 ori mai bună administrare pulmonară (aproximativ 40%) decât aerosolii convenționali cu doză măsurată - v. Apos. se poate folosi soluție alcoolică - mai puține precipitații/condens în gură/faringe din cauza debitului mai mic Dezavantaje/probleme: - înfundarea atomizorului datorită cristalizării ingredientului activ ? - Preț? acceptare?

Testarea aerosolilor Testarea aerosolilor fără propulsor Testarea aerosolilor care conțin propulsor Testarea unui rezervor Testarea echipamentului de atomizare Testarea componentelor FARMACOPOEIA EUROPEANĂ 7.0

EFECTUL PARAMETRILOR TEHNOLOGICI PE DIMENSIUNEA PARTICULULUI Caracteristica pulverizării și dimensiunea particulelor sunt influențate de: semnificativ: 1. calitatea și proprietățile propulsorului 2. presiunea de vapori a propulsorului în cilindru: raportul substanței active cu combinația 5 vâscozitatea produsului atomizat 6.

Testarea aerosolului Doză Uniformitate Doză de particule fine FARMACOPOEA EUROPEANĂ 7.0

Test cu aerosoli Uniformitatea dozelor emise Doza de particule fine FARMACOPOEIA EUROPEANĂ 7.0

Ph.Hg.VIII. Metode de testare farmaceutice Formații de inhalare: Testare aerodinamică a particulelor fine Atomizator Inhalatoare/Nebulizatoare Dispozitiv Duză Conector Tub de intrare Gât Cameră de reținere superioară Tub de conectare Ieșire Tub lateral și șurub Duză de închidere Cameră de reținere inferioară

Ph.Hg.VIII. Metode de testare farmaceutice Formulări de inhalare: Testarea aerodinamică a particulelor fine Atomizator Inhalatoare/Nebulizatoare Dispozitiv B Inhalator Duza vasului presurizat Conector Tub de admisie Duză Cameră de recepție Sticlă sinterizată Cadru filtru disc din oțel inoxidabil Pompa de vid Pompa de vid

Ph.Hg.VIII. tehnologii farmaceutice metode de testare a dozelor fine de particule și distribuția mărimii particulelor Dispozitiv de colectare a lichidului pe mai multe niveluri 4 niveluri de colectare se depune praf de diferite dimensiuni de particule, al cincilea nivel este determinarea cantitativă a medicamentului filtrant încorporat

Ph.Hg.VIII. Metode de testare a tehnologiei farmaceutice pentru dozarea particulelor fine și distribuția dimensiunii particulelor pentru clasificarea Andersen Inhalatoare sub presiune Opt plăci de conectare

Ph.Hg.VIII. metode de testare farmaceutice Distribuția dozelor fine și a dimensiunii particulelor Acest dispozitiv este un colector de microorificii/MOC pe 7 niveluri; debit colector micro-orificiu: 30 100 litri/minut diametru particulă prag 0,24-117 μm cinci niveluri: 0,5-6,5 μm duze de colectare

Ph.Hg.VIII. tehnologie farmaceutică metode de testare distribuție doză fină și dimensiune particule Acest dispozitiv

Control de închidere/sertizare

Cerințe de puritate microbiologică 1. preparate pentru care este necesară sterilitatea în conformitate cu articolul din forma farmaceutică corespunzătoare 2. Clasa de puritate microbiologică - produse medicamentoase destinate utilizării topice și pentru utilizare în căile respiratorii, cu excepția cazului în care este necesară sterilitatea plasturi transdermici 10 2/ml, g; excluse: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus 3. Formulări orale și rectale 10 3/ml, g; excluse: Salmonella, Escherichia coli, Staphylococcus aureus.:

Indicatori de performanță Valvă de evacuare a supapei aerosolului Model de pulverizare/Dimensiuni jet pulverizare Test informativ. Dozare cu supapă de dozare/Greutate individuală și de umplere Atomizare continuă Aerosoli dozabili Conținut/Determinarea masei de umplere prin suflare Atomizare continuă (răcire puternică timp de 20-20 minute într-un termostat la 25 C) Examinarea formulării dozelor a conținutului dozatoarelor de aerosoli

Controlul pacientului Auto-monitorizarea stării astmului VERDE - OK GALBEN - monitorizați, creșteți dozele ROȘU pericol/urgență - medicamente imediate și/sau. apel de salvare -

Exemple de compoziție Ingredient activ/Efect Excipient/Lubrifiant Inhalare Aerosol Propelent CFC11/12 Spray Manșon spumă topică Bronhodilatator Antifungicid Contraceptiv Acid oleic Propilenglicol Trietanolamină Stearat (40-60) N-butan/propan (40-60) N-butan/50) Solvent niciun Alcool izopropilic niciun alt excipient Aromant, îndulcitor lubrifiant de parfum Tip suflant Praf/fum Umed/ceață Spumă stabilă