Conținutul de macrofage activat al țesutului adipos visceral și secreția inflamatorie de adipokine în preeclampsie și sarcină sănătoasă

Se pare că există dovezi convingătoare că obezitatea maternă, rezistența crescută la insulină, inflamația și metabolismul anormal al acizilor grași joacă un rol în patogeneza preeclampsiei.

Asocierea dintre adipozitate, inflamație și rezistența la insulină a devenit din ce în ce mai cunoscută de când a fost descrisă pentru prima dată de Hotamisligil și colab., În 1993.

Țesutul adipos produce un număr de mediatori inflamatori care contribuie semnificativ la starea inflamatorie cronică și la complicațiile metabolice asociate obezității. Pare rezonabil să concluzionăm că o tulburare similară a funcției adipocite poate juca un rol în dezvoltarea sindromului clinic al preeclampsiei, a unei afecțiuni inflamatorii și a rezistenței la insulină.

Într-adevăr, s-a arătat anterior că lipoliza adipocitelor subcutanate în al treilea trimestru este mai rezistentă la supresia insulinei în contextul paeeclampsiei decât într-o sarcină sănătoasă. Adipozitatea viscerală este, de asemenea, asociată cu factorii de risc metabolici și cu incidența rezultatelor adverse ale sarcinii (de exemplu, diabet zaharat gestațional și preeclampsie).

Este un fapt bine cunoscut faptul că macrofagele sunt mediatori cheie ai inflamației în țesutul adipos și promovează dezvoltarea rezistenței la insulină în țesutul adipos alb. În legătură cu obezitatea, macrofagele proliferează și fenotipul se deplasează spre fenotipul M1 mai proinflamator. Fenotipul M1 include macrofage „clasice” proinflamatorii, spre deosebire de macrofagele M2 sau „activate alternativ”, care au un fenotip antiinflamator. Fenotipul macrofagelor joacă, de asemenea, un rol în stabilitatea plăcilor aterosclerotice.

Celularitatea țesutului adipos contribuie la inflamația țesutului adipos și influențează producția de adipokine. În plus, acționează spre dezvoltarea rezistenței la insulină prin perturbarea reglării metabolismului glucozei și lipidelor și inhibarea semnalizării insulinei prin efectele sale paracrine și endocrine. Funcția inflamatorie a macrofagelor poate reprezenta una dintre legăturile cheie dintre adipozitate și complicațiile sarcinii.

Recent, s-a dezvăluit că tirozin kinaza-1 de tip fms (sFlt-1), o formă solubilă a receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), este produsă de adipocite în starea non-gravidă. VEGF este o citokină cheie în reglarea angiogenezei, care este produsă de placentă și alte țesuturi și este esențială pentru dezvoltarea normală a placentei. Nivelurile sFlt-1 plasmatice semnificativ mai mari pot fi măsurate în preeclampsie decât în controale. Prin legarea la VEGF, excesul de sFlt-1 îi poate neutraliza efectele, inhibând astfel angiogeneza și contribuind la dezvoltarea preeclampsiei. Nivelurile plasmatice sFlt-1 pot servi ca test de prognostic pentru preeclampsie.

Autorii prezentului studiu au plecat de la ipoteza că cantitatea de citokine proinflamatorii produse de adipocite în legătură cu preeclampsia a crescut atât în repaus, cât și sub stres, spre deosebire de martori. De asemenea, s-a emis ipoteza că infiltrarea macrofagelor în țesutul adipos este mai pronunțată în preeclampsie, ceea ce ridică rolul fiziopatologic al funcției adipocite. Acest răspuns patologic poate fi mai pronunțat în anumite tipuri de depozite de grăsimi, cum ar fi viscerale decât în țesutul adipos subcutanat.

Scopul studiului a fost determinarea cantității de IL-6, TNF-alfa, proteină C reactivă (CRP), CCL2 și sFlt-1 eliberate din adipocitele subcutanate și viscerale la momentul inițial și după stimularea cu lipopolizaharidă (LPS). În plus, au fost comparate numărul total de macrofage (CD68 +) și activate (cfms +) în țesutul adipos subcutanat și visceral. Expresia genică a adipokinelor relevante a fost măsurată într-o probă de biopsie de țesut adipos.

Material si metode

Biopsiile au fost efectuate din țesutul adipos subcutanat și visceral al a 13 indivizi sănătoși și 13 mame preeclamptice pentru a măsura producția de adipocite TNF-alfa, IL-6, CCl-2 și CRP la momentul inițial și după stimularea lipopolizaharidelor. Densitatea macrofagelor activate (cfms +) și densitatea totală a macrofagelor (CD68 +) au fost determinate în țesutul adipos.

Rezultate

Doar în cazurile de preeclampsie s-a observat că producția de TNF-alfa în țesutul adipos visceral a fost crescută după stimularea cu lipopolizaharidă (57 [76] pg/ml/microgramă vs. 81 [97] pg/ml/microgramă). Eliberarea bazală de TNF-alfa a fost corelată negativ cu sensibilitatea la insulină a adipocitelor viscerale în preeclampsie. Producția de IL-6 de către adipocite viscerale după stimularea lipopolizaharidelor a fost crescută doar în cazurile de preeclampsie (566 [696] pg/ml/microgramă vs. 852 [914] pg/ml/microgramă). Producția bazală și stimulată de CCL-2 de către adipocite viscerale în preeclampsie a depășit cele măsurate în adipocite subcutanate (67 [61] pg/ml/microgramă vs. 187 [219] pg/ml/microgramă și 46 [46] pg/ml/microgramă, respectiv). vs. 224 [272] pg/ml/microgramă). În cazurile de preeclampsie, expresia mediană a ARNm TNF în țesutul adipos visceral sa dovedit a fi mai mare decât la martori (raportul 1,94 [1,13-4,14] TNF/PPIA vs. 0,8 [0,00-1,27] Raportul TNF/PPIA). În țesutul adipos visceral, expresia mARN a CSFIR (marker al macrofagelor activate) (24,8 [11,0] CSFIR/PPIA vs. 51,0 [29,9] CSFIR/PPIA) și numărul de macrofage activate (cfms +) (6,7 [2,6]% cfms +/adipocit vs. 15,2 [8,8]% cfms +/adipocit) au fost mai mari la pacienții cu preeclampsie decât la martori.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu demonstrează că în preeclampsie, neregularea căilor inflamatorii se manifestă în primul rând nu în țesutul adipos subcutanat, ci în țesutul adipos visceral. În preeclampsie, țesutul adipos visceral conține un număr mai mare de macrofage activate și o expresie mai mare a ARNm, iar acest proces răspunde mai puternic la substimularea lipopolizaharidică, care se observă la niveluri mai ridicate de TNF-alfa și IL-6 decât la grupul de control al femeilor gravide. Inflamația țesutului adipos visceral poate fi un marker al preeclampsiei și un factor important în efectele metabolice adverse asociate preeclampsiei. Datele actuale pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea unui instrument mai precis pentru prezicerea preeclampsiei, care poate oferi o bază pentru dezvoltarea terapiei medicamentoase pentru a preveni agravarea bolii.