Dacă antenele celulelor creierului nostru se descompun, devenim obezi

Dacă micile antene de neuroni care trăiesc în centrul poftei de mâncare ale creierului nostru nu prind semne de sațietate în corpul nostru, vom mânca cu moderație, au subliniat cercetătorii americani.

Cercetătorii din campusul Universității din California San Francisco (UCSF) au descoperit o cale de semnalizare necunoscută până acum la centrul de control al apetitului creierului. S-a constatat că proeminențele celulare mici, asemănătoare antenelor, numite cilii primari, joacă un rol cheie în comunicarea acestor neuroni și, dacă nu reușesc, rezultatul poate fi chiar obezitatea morbidă.

Nu mulți oameni din afara științelor vieții aud despre cilii primari, deși a devenit clar în ultimii ani că acest organ celular, odată considerat a fi un reziduu diminutiv, este esențial în medierea efectelor unei game de hormoni și a altor semnale de comunicare celulară. . Spre deosebire de cilii mobili, care se găsesc doar pe suprafața anumitor celule, cum ar fi celulele epiteliale care căptușesc căile respiratorii, unde particulele de pulberi inhalate sunt „măturate”, aproape toate celulele noastre au un cil primar, care în mod normal are doar unul celulă pe celulă și nu pâlpâie.semnalele chimice din mediu.

Actori neobișnuiți într-un dialog: cilii primari

Cercetările efectuate de cercetătorii UCSF în ultimul număr al Nature Genetics raportează că cilii primari sunt implicați și în comunicarea neuronală a creierului, iar eșecul lor perturbă, printre altele, funcționarea centrului care reglează consumul de alimente. În dialogul dintre neuroni, oamenii de știință au numit de mult așa-numitul sinapsele erau considerate a fi singurul actor: acestea sunt conexiunile celulă-celulă în care stimulul electric al unui neuron reglează chimic starea de excitare a celuilalt neuron. Cu toate acestea, în lumina cercetărilor recente, importanța semnalizării chimice asupra ciliilor primari nu ar trebui subestimată, iar această recunoaștere poate contribui probabil la lupta globală împotriva obezității.

„Vrem să prezentăm o imagine cuprinzătoare a geneticii obezității”, a declarat Christian Vaisse, lider de proiect la Centrul de cercetare a diabetului UCSF și membru al Institutului de genetică umană al universității, care a condus proiectul. "Mulți cercetători în materie de obezitate nici măcar nu au auzit de cilii primari, dar asta se schimbă acum."

Problema globală a excesului de greutate este, desigur, cauzată în primul rând de schimbările în mediul și stilul nostru de viață, în special combinația de calorii nelimitate și un stil de viață din ce în ce mai sedentar. Dar experiența arată că, cu același stil de viață nesănătos, nu toată lumea va fi la fel de supraponderală.

Experții estimează că tendința de a deveni obezi este de aproximativ 40 până la 70% ereditar.

Mutația genetică din spatele obezității morbide

Cercetările genetice din anii 1990 au arătat că majoritatea modificărilor genetice care duc la obezitate severă afectează o rețea bine definită de neuroni din zona creierului numită hipotalamus care reglează funcțiile corporale de bază. Acest „circuit al foamei” monitorizează nivelurile de leptină, un hormon produs de țesutul adipos și indică umplerea depozitelor de energie ale corpului și ajustează în consecință pofta de mâncare și consumul de energie. Sistemul menține în mod normal o greutate relativ constantă. Oamenii (și șoarecii experimentali) care poartă o mutație a genei proteinelor nervoase responsabile de primirea și prelucrarea fie a semnalizării leptinei, fie a leptinei, nu sunt în măsură să detecteze când corpul a acumulat suficientă grăsime și spumează de parcă ar muri de foame.

Lucrul funcționează în mod normal așa Leptina, secretată de celulele adipoase din tot corpul, călătorește către creier, unde este sesizată de celulele nervoase așezate în nucleul hipotalamusului numit nucleul arcuatus. Aceste celule transmit informații despre nivelurile de leptină către celulele nervoase dintr-o altă zonă a hipotalamusului, nucleul paraventricularis (PVN). Neuronii din PVN decid, pe baza semnalelor care vin la ei, că nivelul de leptină este prea mare - adică depozitele de grăsime sunt supraumplute - sau, dimpotrivă, nivelul de leptină este prea scăzut, ceea ce indică depozitele de energie periculoase. Această decizie determină ce instrucțiuni PVN va trimite restului creierului pentru a regla în mod corespunzător apetitul și echilibrul energetic.

„Sursa: Flickr/Steve Baker”

În ultimii ani, Vaisse și grupul său, studiind genetica obezității severe, definită ca având un indice de masă corporală mai mare de 40, au descoperit că mutațiile unei gene numite MC4R sunt cea mai frecventă cauză a obezității morbide, reprezentând aproximativ 3- 5 la sută din toate cazurile. Cu aceasta, gena MC4R din circuitul foamei a apărut ca cel mai semnificativ factor unic de genă al obezității. Grupul a constatat, de asemenea, că MC4R, care acționează ca proteină receptor (receptor), se găsește pe unii neuroni din PVN și este implicat în detectarea semnalelor din nucleul arcuatus, deci este esențial pentru celulele PVN să răspundă la niveluri ridicate de leptină prin apetit. Cu toate acestea, până acum s-au știut puține lucruri despre modul exact în care funcționează receptorul.

Nimeni nu se aștepta la un astfel de rezultat

În paralel, un alt grup de cercetare a colului uterin condus de Jeremy Reiter, șeful Departamentului de Biochimie de la UCSF, a studiat cât de rare sunt defectele ereditare ale ciliilor primari boli asociate, cum ar fi sindromul Bardet-Biedl și Alström. Obezitatea extremă este o componentă aproape constantă a acestor sindroame, însă cercetările de până acum s-au concentrat mai mult pe alte simptome, cum ar fi degetele numerice, problemele de vedere și bolile renale.

Prin urmare, în cea mai recentă lucrare a lor, Vaisse și Reiter, precum și psihiatrul neurologului UCSF Mark von Zastrow, s-au alăturat pentru a explora o posibilă legătură între mutațiile MC4R, cilii primari și obezitatea morbidă. Monitorizarea proteinei MC4R prin etichetare fluorescentă a arătat că receptorul a fost concentrat exclusiv în cilii primari, sugerând că acesta poate juca, de asemenea, o funcție de reglare a apetitului în această organetă celulară. Într-adevăr, atunci când variantele mutante ale MC4R care cauzează obezitate extremă au fost exprimate la șoareci, aceștia nu au putut migra către cilii. Acest lucru confirmă faptul că MC4R trebuie plasat în cilii primari pentru a-și îndeplini funcția.

Sursa: Flickr/Tony Alter

O altă proteină, adenilil ciclaza-3 (ADCY3), a fost, de asemenea, monitorizată în aceleași studii imagistice. La fel ca MC4R, ADCY3 este concentrat în cilii primari și gena sa a fost recent asociată cu obezitatea. ADCY3, împreună cu proteinele sale conexe, este implicat în transmiterea semnalelor de la receptori precum MC4R, astfel încât oamenii de știință au emis ipoteza că blocarea funcției sale poate bloca transmiterea semnalului de la MC4R. Inhibarea ADCY3 a dus la creșterea consumului de alimente și obezitate incipientă la șoareci experimentali, așa cum era de așteptat.

Cercetătorii concluzionează că MC4R și ADCY3 trebuie să interacționeze în celulele PVN care reglează apetitul hipotalamic, de asemenea, în cilii lor primari, astfel încât PVN să poată primi și procesa semnale de la nucleul arcuatus care informează în cele din urmă producția de leptină în țesutul adipos. Hipotalamusul va putea trimite instrucțiuni de suprimare a poftei de mâncare către restul creierului doar dacă această pereche funcționează ireproșabil atunci când depozitele de grăsime sunt pline. Orice mutație care fie împiedică MC4R să ajungă la cili, fie dăunează în general structurii cililor primari, va duce la creșterea incapacității de a inhiba creșterea anormală în greutate.

„Este incitant să vezi cum a evoluat acest domeniu de cercetare”, a spus Vaisse. „În anii ’90, am întrebat chiar dacă obezitatea ar putea fi ereditară; am descoperit acum un deceniu că majoritatea factorilor genetici de risc pentru obezitate sunt cumva legați de circuitul leptinei din creier; iar acum suntem la distanță de a înțelege exact ce neuroni din hipotalamus și exact ce structură formatoare de celule sunt responsabile pentru acumularea excesului de greutate. "

Nu cred că cineva s-ar fi gândit că vom găsi un receptor de semnalizare neuronală responsabil pentru plenitudine, precum MC4R, nu în sinapse, ci în cilii ”, a adăugat Reiter. „Prin studiul acestor boli rare, am descoperit un nou principiu biologic de comunicare între neuroni.”