GENETICA OBEZITĂȚII

GENETICA PREDICȚIEI

GENETICA PREZENȚEI OBEZITĂȚII: acumularea anormală a aportului de energie al țesutului adipos este mai mare decât eliberarea unui miliard de adulți supraponderali, peste 300 de milioane de obezi în XX. una dintre cele mai grave probleme de sănătate publică din secolul al XX-lea

ANOREXA NERVOSA OREXS: APETITE OREXGEN: APETITUL ÎMBUNĂTĂȚIND GENUL ANOREX: APETITE REDUCING

BM = greutate (kg)/înălțime 2 (m)

PENTRU CĂ RĂU GRAȘ ENN?

DE CE FATING GRASA? BOLI DE COMBUSTIE AVERTISTA BOLI CARDOVASCALE TEMPORALE DEMENCA ARTRI DIFICULTATI DE REPRODUCERE DABETICA CANCER Manuel Uribe Mexic 571,5 kg

Prevalență: 30% din populația SUA este obeză (BM> = 30)

FACTORI CARE DETERMINĂ ÎNGRĂȘAREA consumului de energie Predispoziție genetică Partajarea energiei Favorizarea acumulării de grăsimi Obezitate Supraponderabilitate Cheltuieli energetice Adipogeneza

Timp sedentar Fumat Factori prenatali Poluanți Viruși Acțiune PA Acțiune energetică Predispoziție genetică Cheltuieli energetice Partajarea energiei Favorizarea acumulării de grăsimi Adipogeneza Obezitatea Excesul de greutate Nutriția Mediul fizic Mediul social

BM FENOTIP = EFECTUL MEDIULUI + GENOTIPE ÎNGRĂȘĂMENT OBESOGENIC MEDIU RESTRICTIV MEDIU RESTRICTIV FATTING NESECAT

ANUL EVOCAȚIEI AMBASADEI - GENOTIP SCURT/ECONOMIC (THRFTY) (J. Neel 1962) -GENOTIPUL NOSTRU GUTTON - USTA (SOTHFU) GENOTIP

Risc familial CARACTERISTICI FAMILIARE 8 Proband BM = 40+ 6 4 2 0 ee JH și colab., JO, 1997 20 25 30 40 45 BM în rude

ROLUL SCAUNELOR DAG ÎN PROLIFERAREA PRESCRIPȚIEI GRASIMEA ESTE DEZESE GRASA CĂSĂTORITĂ COPII COPILULUI GRAS CU MAI MULT DE

GENETICĂ PRINCIPALĂ DIVERSITATE gene mediu Mediu penetrant ridicat monogen Penetranță scăzut monogen Poligenic

CĂUTARE PENTRU O GENĂ DE ÎNGRĂȘĂTURIRE A OBEZITĂȚII

CĂUTARE DE PREVENIRE A GENEI DE ÎNGRĂȘĂTURI Grăsime corporală

CĂUTAREA GENEI DE ÎNGRĂȘĂTURI CANDAT Gene Candidat Poziție Cantitativă Trăsătură ocus (QT) REATON LA FUNCTONI

0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 Scor OD 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Ce este QT? QT 0 cm

Regiuni genomice cu QT legate de obezitate 1p Creighton FS Olandez FS Pima FS Quebec FS 2p San Antonio FHS Paris FS HERTAGE FS 2q Creighton FS HERTAGE FS 3q AA FS HERTAGE FS TOPS FS 4p Quebec FS Utah FS 4q Creighton FS H 5p AA FS TOPS FS Pima FS pentru Paris FS 6p AA FS Pima FS 7q Amish FS NHB FHS Quebec FS

Regiuni genomice cu QT-uri legate de obezitate 8q San Antonio FHS HERTAGE FS 9q HERTAGE FS Quebec FS 10p Amish FS Dutch FS HERTAGE FS Paris-ille FS Pima FS 13q NHB FHS Quebec FS 14q Amish FS HERTAGE FS TOPS FS 17q Quebec FS FS 18q Quebec FS Finlandeză FS Pima FS 20q Univ Penn FS Pima FS

CĂUTARE GENE ÎNGRĂȘĂTOR Inventarul QT al genelor Genă candidată Versiuni de tip sălbatic și alelice GENE Variante secvențiale Secvențierea Studiile populației STUDII FUNCTONA Studii clinice Animale transgenice Studii celulare n vitro

GENUL GRASIMILOR MONOGENICE ÎN GENOMUL UMAN

TATĂ MONOGENICĂ MOD DE FĂRBUNĂ Moștenire tulpină Proteină codificată Defect Obez (ob) Eptină recesivă a mouse-ului Stop codon/promotor defect în leptină Diabet (db) Șoarecă Receptiv receptiv de eptină Defect lepră Agouti galben (ay) Șoarece dominant Agouti Expresie ecortică a melanului în creier? Activitatea carboxipeptidazei recesive a șoarecilor grași E Carboxipeptidaza activității E abolită Zucker/gras (fa) Șobolan Receptor recesiv de eptină Defect lepră Koletsky (kol) Șobolan Receptor receptiv de eptină Defect lepră Corpulentă (cp) Șobolan Receptor receptiv de eptină Defect lepră

FATIGA MONOGENICĂ UMANĂ Obezitate genetică Greutate la naștere Anomalii endocrine Hiperfagie ereditate Cromozom EP Severă normală leptină de bază Hipogonadism Hormon ridicat de stimulare a tiroidei Insulină ridicată + Recesiv 7q31.1 Leptină ridicată 1p31 EPR Sever? Disfuncție hipofizară Hipogonadism hipogonadotrofic Disfuncție simpatică Nsulin ridicat + POMC recesiv Sever normal Pigmentarea părului roșu deficit de ACTH hipocortizolism ow - MSH + recesiv 2p23.3 PC1 sever? Hipogonadism hipogonadotrofic Hipocortizolism Proinsulină ridicată, insulină scăzută Hipoglicemie postprandială? Recesiv 5q1.5-2.1 Ridicat POMC MC4-R Sever Normal Nerespectat + Dominant 18q22 NROB2 Ușor Ridicat Hiperinsulinemie ușoară - Dominant 1p36.1 EP, leptină; EPR, receptor de leptină; POMC, pro-opiomelanocortină; PC1, prohormon convertază1; MC4-R, receptorul melanocortinei-4; ACTH, hormon adrenocorticotrop; - MSH, -hormonul stimulator al melanocitelor.

REGULAMENTUL ETIC AL COMPANIEI ALIMENTARE

REGULAREA CONSUMULUI DE ALIMENTE Aportul alimentar HPOTAAMUS Utilizarea energiei anorexigen orexigen -Nucleul MSH arcuatus grelin stomac leptina țesut adipos

mutații umane Nucleul arcuit HIPOTAAMUS Nucleul paraventricular POMC epr R epr R GHR + - + α-msh β-msh NPY AGRP PC1 PC2 α-msh β-msh (?) - + AGRP - MC4-R TKRB SM1? BDNF Ventromedial Nucleus eptin nsulin Ghrelin Adipose Pancreas Stomach Bilanț energetic țesut Mutch & Clement, 2006

ANOREXGENIC SNAGS EPTN EPTN RECEPTOR -MSH PROHORMON CONVERTASE 1 MEANOCORTN 4 RECEPTOR

INDICATORI EPTN EPTN: APETITUL REDUS ȘI ACCELERAȚIA METABOSMULUI GRĂSII 7q31 cebp 5 1 2 * 3 3 10kb 1.9kb Gene = 18kb * cdna = 3,5 kb AAAA eptină eptină * 167 aa * 133aa Nature, 387, pp 903-8 1997 PROTEN NU ESTE SECRETAT

Semnalizare EPTN RECEPTOR JEÚT JAK/STAT

EPTN: REDUCEREA APETITULUI ȘI MELANȚĂTOR DE METABOLIZARE A GRASIMILOR n eptina musculară activează 5 - AMPactivated protein kinase (AMPK) n ficat, leptina refuză activitatea genei pentru stearoil-coa desaturază-1 (SCD-1)

INDICATORI RECEPTORI EPTN TRANSMEMBRAN/DOMENIUL NTRACEUAR

ÎNAINTE DE TERAPIA EPTN Greutatea corporală inițială: 125 kg în medie

TERAPIA EPTN DE 3 LUNI

TERAPIA EPTN DE 10 LUNI Jumătate din greutatea corporală a fost pierdută!

POMC HPOTAAMUS aport alimentar Utilizare energetică anorexigen orexigen-MSH nucleu arcuat POMC PC geli n stomac leptină MSH țesut adipos PROOPOMEANOKORTN

SPLIT OF POMC POST TRANSACTION NH 2 COOH ANTEROR HPOPHYSIS N-teminal JP ACTH Β-PH HPOTAAMUS γ 3 -MSH γ-ph α-msh CP γ 1 -MSH β-msh β-end 1-27 PC1 PROHORMON CONVERT 1 PC2 PROHORMON CONVERT 2 Decolteu HEY

MSH: MEANOCTA STUDENT HORMON MC4-R: MEANOKORTN 4 RECEPTOR POMC ACTH MSH MSH ACTH MC1-R s MC2-R MC4-R s Pigment eumelanină Sinteză Piele Glucocorticoid Adrenal Inhibarea aportului alimentar Hipotalamus

Proteinele aberante POMC la om Mutația ARG236GY în gena POMC duce la OBESTIE EARY-ONSET la copii

prohormone convertase1 PC1

PROCONVERTASE 1 INDICATOR PROMOȚIE SERIE PROBLEME DE MATURARE PROHORMONĂ (Proinsulină, POMC) Numărul fracțiunii O Rahilly și colab., NEJM, 1995 și Jackson și colab., Nature Genet 1997, Jackson, Nat Genet 2003

Melanocortina 4 Receptor MC4R

CONTROLUL NUTRITIEI HPOTAAMUS aport alimentar Consum de energie anorexigen orexigen -MHS nucleu arcuatus grelin stomac leptină țesut adipos

305 EVFVTGVSENVVAANKNSCTT ESGNSVSVMDAVAFFYDNVDS VCSSASCSSADRYFFTTMFFT MAMASYVHMFMARHKRGSVTC AAWCSGVRKVTFFPAWCVVFV GTTAGKMNAGQRNYAFNYMCN SDPYAHSPMSTTVNAQYHNMS SYDASVCVPGTAGCPQNPYCV CFMSHYPNSVFEASHRYSSQF RSQERKTFKECCPGGCDSSRY HWNRGMHTSVNSTHRMKGGSE SCYGGDSYDSTFQADHSYF 5 249 10 15 20 25 151 131 120 127 70 63 42 80 90 97 105 137 145 163 174 168 195 179 211 253 242 260 281 298 55 185 267 235 201 216 30 35 40 KV 100 290 308 312 320 HSHCF * MCSMDTPTDPWQ - VTPSESS * YSPHTWSTQAV * SKTSRKVCRNSSNR NH2 COOH Extracelular ntracelular Mai mult de 90 de mutații ale genei MC4R cauzează 2-3% cauza obezității MC4R

Consecințele funcționale ale mutațiilor MC4R AGRP N - + MSH EXPRESSION MEMBRANE ntracelular retention => MC4R mutations 56% X C G Prot AC camp ACTIVATION RECEPTOR? Slăbiciune a răspunsului MSH Mutații MC4R 80% Asigurarea alimentelor Homeostazia energetică a scăzut activitatea bazală => Mutații MC4R 76%

POMC, MC4R, PC 1 INDICATORI Băiat de 9 ani - mutație MC4R frate sănătos în vârstă de 16 ani PRESCRIPȚIE GRAVĂ ÎN COPILAREA PRIMĂ

SNOGURI OREXGENICI Marco Ferreri: Grande Bouffe/Marea înghițire

Neuropeptida Y (NPY)

REGULAREA CONSUMULUI DE ALIMENTE Aportul alimentar HPOTAAMUS Utilizarea energiei anorexigen orexigen -Nucleul MSH arcuatus grelin stomac leptina țesut adipos

Receptorul NEUROPEPTDE Y: Y1 și Y5 (GPCR) Stimulează aportul de alimente (orexigenic) Bilanțul energetic negativ Activează neuronii NPY/AgRP Inhibă leptina și insulina Neuronii NPY/AgRP Inhibă neuronii POMC cu GABA Activează neuronii NPOM/AgRP Procesele catabolice

CONTROLUL NUTRITIEI HPOTAAMUS aport alimentar Consum de energie anorexigen orexigen -MHS nucleu arcuatus grelin stomac leptină țesut adipos

Grelină: Igand endogen pentru secretagog GH Receptor Stomac și hipotalamus Stimulează secreția GH Reduce oxidarea grăsimilor Stimulează consumul de alimente (Orexigenic) Sindromul Prader-Willi: Foamea cronică, niveluri ridicate de plasmă de grelină Obezitate Vaccin Gh

GHREN 117AA precursor de grelină (preprogrelin) Scindarea proteazei și modificarea acilului: 28AA peptidă de grelină matură Modificarea acilului, în principal modificarea n-octoilului, este esențială pentru activitatea grelinei. S, peptid semnal.

Mutații în genul Preproghrelin/Ghrelin G274A Arg51Gln eu72met Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Produs de grelină matură

Efectul mutațiilor de grelină Situl de scindare al unei peptide de semnal * 1 MPSPGTVCSGMWDAMAGSSFSP 30 Produsul de grelină matură Arg51Gln mutație 31 EHQRVQQRKESKKPPAKQPRAAGWRPE 60 Site de procesare a terminalului C 61 DGGQAEGAEDEEVRFNAPQDFGGG

OREXN, MCH, ENDOKANNABNODOK

OREXN Orexin-A, Orexin-B, prepro-orexin, receptor 130 AA: OX1R și OX2R (GPCR) ALARMĂ ȘI GESTIONAREA ENERGIEI NARCOEPSA ȘI INTELIGENȚĂ

MEANN-CONCENTRATNG HORMONE MCH, 19AA Prohormon: Pmch receptor: MCHR1 & MCHR2 (GPCR) MCH ROAD: FAT MICE MCHR1- KO: SKIN MICE

ENDOCANNABNODS anandamidă și receptorul 2-arahidonil glicerolului: receptorul canabinoid CB1 (GPCR) Stimulează aportul alimentar (orexigenic) Medicamente potențiale pentru antagoniștii CB1 pentru obezitate

Sindroame obezitate moștenite mendeliene (41 buc) Denumirea sindromului (referință) Heterogenitate clinică Transmiterea oci/gene Prader-Willi Hipotonii musculare Întârziere mentală Hiperfagie Hipogonadism Statură scurtă Imprimare autosomică dominantă 15q11 SRNPN Micro-deleție Hernet B retinopatie retardopatică 1 (retinopatie) ) chaperonă Proteină MKKS (Chr 20) Proteine celulare ciliare Alström Hearn Nature Genet 2002 Collin Nature Genet 2002 Miocardiopatie Deficitul senzorial (retinopatie, surditate) Dislipidemie, diabet Autosomic recesiv 2p14 AMS1 BS ehman ower Nature genet 2002 Obezitate morbidă, epilepsie Xpogonadism facial, hipogmoradism .3/Homeodominia plantelor ca gena degetului

SINDROMUL BARDET-BED (BBS)

BBS: COPATTA Denumire ocus Gene Protein BBS1 11q13 BBS1 Proteină ciliară (mutație M390R 80%) BBS2 16q21 BBS2 Proteină ciliară BBS3 3p13 BBS3 G-ADP ribozilare BBS4 15q22 BBS4 Recrutare PCM1 (proteină material pericentriolar BBS5 2-sinteză) BBS7 4q27 BBS7 Proteină ciliară (apropiată de BBS 1 și 2) BBS8 14q32 BBS8 (TTC8) Motilitate celulară (cilii primari) BBS9 7p14 PTHB1 reglementată de Parahormon BBS10 12q BBS10 Proteină chaperonină (nouă) * BBS11 9q33.1 BBS11? BBS12 neconfirmată 4q27 BBS12 Proteină chaperonină (nouă) *

Aproape toate celulele noastre au cilium mobil sau primar

Disfuncția reglării mișcării (BBS7,8)

Evoluție în starea genei obezității umane Harta 1994 95 96 97 98 99 00 01 02 03 Monogenă a) - - - 2 6 6 6 6 6 6 Mendelian 8 12 13 16 16 20 24 25 33 41 tulburări QT la animale 7 9 24 55 67 98 115 165 168 183 QT umane - - - 3 8 14 21 33 68 139 Candidat 9 10 13 21 29 40 48 58 71 90 gene a) Numărul de gene, nu numărul de mutații compilate din Cercetarea obezității Serie