Noi descoperiri ale cercetării în tratamentul artritei

Există o serie de noi descoperiri de cercetare privind cauzele, dezvoltarea și tratamentul artritei, inclusiv utilizarea anticorpilor monoclonali și a proteinelor de fuziune și a funcției markerilor imuni.

Cercetătorii de la Centrul de Imunologie și Boli Inflamatorii (CIID) de la Spitalul General din Massachusetts (MGH) identifică etapele inițiale ale artritei într-un model de artrită inflamatorie utilizând o nouă abordare pentru imagistica mișcării celulelor imune.

În articolul lor din Science Immunology, ei descriu că este necesară o moleculă specifică, complementul C5a, pentru ca neutrofilele să migreze către suprafețele articulațiilor și apoi în interiorul articulației.

„Cauza principală a artritei inflamatorii este că celulele imune migrează din fluxul sanguin către articulație într-un proces reglementat de compuși chemoattractanți și receptori de adeziune”, explică liderul cercetării. Cu toate acestea, atunci când boala devine simptomatică, este deja dificil să se determine etapa inițială care a declanșat-o și rolul specific al diferitelor substanțe chimio-atractive. Scopul cercetării noastre a fost să înțelegem mai bine acest proces. ”

Categoria artritei inflamatorii include o serie de boli articulare autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și lupusul și, în multe cazuri, cauzate de inflamații datorate hipersensibilității de tip 3. Această reacție este rezultatul acumulării locale de complexe imune care, atunci când sunt depuse în țesuturi, determină un răspuns inflamator. În hipersensibilitatea de tip 3, după cum se interpretează în prezent, celulele imune depuse în țesuturi simt prezența complexelor imune printr-o moleculă de receptor specifică și eliberează factori inflamatori care activează celulele endoteliale vasculare care stimulează migrația neutrofilelor.

La inițierea procesului inflamator, neutrofilele eliberează interleukina-1, care stimulează producerea de chemokine, atrăgând astfel neutrofile suplimentare în articulație. Neutrofilele din articulație produc, de asemenea, compuși chemokinici în mod direct, care cresc și migrația celulară și supraviețuirea intra-articulară.

„Controlul intrării celulelor imune în articulație poate oferi o oportunitate de a dezvolta noi terapii și, prin urmare, de a atenua simptomele artritei”, a explicat dr. Luster, profesor la Harvard Medical School. „Metodele imagistice comune pot ajuta la evaluarea efectului terapeutic al unui medicament și, dacă procesul este mediat de mai mult de un compus chimiotratant, înțelegerea mecanismului poate permite un design terapeutic combinat care blochează complet fiecare etapă a procesului inflamator.”

Echipa de cercetare analizează în continuare caracteristicile articulațiilor care stau la baza rolului critic al C5a în inducerea hipersensibilității de tip 3 și rolul moleculelor specifice exprimate în peretele celular endotelial în transportul C5a și al altor chemokine de la articulație la fluxul sanguin.

Dezvoltarea de noi anticorpi monoclonali pentru tratamentul artritei reumatoide

Artrita reumatoidă (RA) este cea mai frecventă boală autoimună, afectând aproximativ 0,8% din populație. În ultimul deceniu, utilizarea anticorpilor monoclonali și a proteinelor de fuziune, printre altele prin direcționarea lor către TNF-alfa, a fost o descoperire revoluționară în tratamentul acestei boli cronice. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre pacienți nu răspund la aceste terapii, așa că mai sunt încă câteva probleme de rezolvat. Deceniul a fost, de asemenea, potrivit pentru clinică, guvernele naționale, autoritățile medicamentoase pentru a clasifica terapiile biologice cu anticorpi monoclonali în arsenalul terapeutic.

Proiectarea anticorpilor monoclonali

Urmând ideea originală a lui Kohler și Milstein (o metodă de hibridom pentru imortalizarea limfocitelor B imunizate), s-a descoperit rapid că noii anticorpi monoclonali ar putea avea beneficii clinice semnificative. Imunogenitatea moleculelor ar putea fi redusă prin inserarea aminoacizilor umani corespunzători în anticorpii de șoarece. Anticorpi chimerici, de ex. infliximab și rituximab, care au fost indicate pentru RA (1999, 2006) Datorită naturii lor biologice, reacțiile de hipersensibilitate sau post-perfuzie nu sunt mai puțin frecvente, în unele cazuri cu eficacitate clinică scăzută.

O descoperire în acest domeniu a fost așa-numitul aplicarea metodei de grefare în buclă a regiunii de determinare a complementarității (CDR). Proporția de aminoacizi derivați de șoarece în noii anticorpi monoclonali umanizați astfel generați este deja neglijabilă. În prezent (datele din Marea Britanie) este un medicament aprobat pentru tratamentul RA, tocilizumab (anticorp anti-IL-6R), un număr de produse au fost înregistrate în alte domenii clinice, de ex. oncologie (trastuzumab, bevacizumab), astm (omalizumab) MS (natalizumab).

Anticorpii umani recombinați sunt produși prin două tehnologii alternative: așa-numitele fragmente de anticorpi umani recombinați. metoda de afișare a fagilor, resp. prin șoareci transgenici care exprimă gene Ig umane.

Agenții mai noi pot fi utilizați în tratamentul RA

Nevoia de agenți mai noi nu numai că a fost determinată clinic, dar problema rentabilității și ușurinței de utilizare a devenit, de asemenea, importantă pe baza cerințelor factorilor de decizie și a pacienților. Acestea trebuie să fie mai eficiente decât terapiile existente, ceea ce este din nou o problemă fundamentală.

Golimumab sc, un inhibitor TNF de a doua generație, sc. o moleculă care poate fi administrată în exces de iv. eficacitatea infliximabului himeric. Eficacitatea noilor terapii depinde în mare măsură de înțelegerea farmacocineticii IgG și, pe această bază, de îmbunătățirea biodisponibilității. Prin crearea unor variante de afinitate mai mare, mutația regiunilor adecvate poate spori interacțiunea antigen-anticorp.

Către un efect multiplicat

Puterea terapeutică a anticorpilor monoclonali constă în specificitatea ridicată a moleculei țintă. În RA și boli complexe similare, pare probabil că un singur anticorp monoclonal „țintit” este rar pentru a afecta procesul patologic general. Prin urmare, pare rezonabilă creșterea eficacității noilor terapii în RA. Cu toate acestea, datorită costului ridicat al formulărilor, utilizarea simultană a două formulări de anticorpi monoclonali nu pare a fi o opțiune viabilă. Cercetările pentru rezolvarea acestei probleme au fost folosite pentru a dezvolta molecule de anticorp unic capabile să influențeze simultan mai multe căi metabolice, utilizând termenul bi- sau multispecific. Până în prezent, o moleculă bispecifică a primit indicații terapeutice din acest cerc, catumaxomab, o moleculă biserică de șobolan/șoarece cu etichete EpCAM și CD3 și este indicată pentru ascita malignă. Există, bineînțeles, alți candidați promițători la medicamente - și încurajează rezultatele preclinice și în alte boli.,

În timp ce cercetările privind căile metabolice multiple par a fi evidente, necesitatea eficacității bidirecționale ridică problema combinației de medicamente. Farmacodinamica și farmacocinetica foarte asemănătoare ale acestor agenți ar avea sens, dar nu este cazul. În studiile clinice pentru tratamentul RA, de ex. combinația de anakinra + etanercept a crescut semnificativ rata evenimentelor adverse asociate cu infecții, ceea ce a reprezentat un risc mai mare decât beneficiul terapiei combinate. Direcționarea mai multor căi metabolice poate crește (apoi) numărul și proporția efectelor secundare.

Depresia crește semnificativ riscul de artrită la pacienții psoriazici

Psoriazisul este o boală pe tot parcursul vieții, cu afecțiuni dermatologice și generale severe și un risc crescut de multe boli. O echipă de cercetare multidisciplinară de la Universitatea din Calgary, Canada, a descoperit că pacienții cu psoriazis care au dezvoltat depresie au un risc cu 37 la sută mai mare de a dezvolta artrită psoriazică. Rezultatele cercetării au fost publicate în Journal of Investigative Dermatology.

Aproximativ 8,5% dintre pacienții cu psoriazis dezvoltă artrită psoriazică, care se caracterizează prin durere și inflamație în jurul articulațiilor, pe lângă psoriazis.

„De mulți ani, reumatologii și dermatologii au încercat să înțeleagă care pacienți psoriazici vor dezvolta artrită psoriazică și cum boala poate fi recunoscută cât mai curând posibil”, a explicat liderul cercetării, dr. Cheryl Barnabe.

Continut Asemanator

Vaccinul COVID-19 dezvoltat în colaborare cu BioNTech și Pfizer în UE în cadrul unui proces de „revizuire continuă”

O cerere pentru o autorizație de introducere pe piață pentru Dexamethasone Taw a fost depusă la EMA pentru indicația COVID-19.

Agenția Europeană pentru Medicamente a recomandat revocarea autorizației de introducere pe piață a Esmya

Depresia este frecventă la pacienții cu psoriazis. Pe baza noilor cercetări care au arătat că tulburările depresive majore sunt asociate cu o creștere a proceselor inflamatorii sistemice, cercetătorii au stabilit o ipoteză conform căreia pacienții cu psoriazis care dezvoltă depresie au un risc mai mare de a dezvolta artrită psoriazică.

Cercetătorii au folosit o bază de date engleză de asistență primară pentru a identifica 70.000 de pacienți cărora li s-a diagnosticat recent psoriazis. Pe baza datelor de urmărire, au fost identificați pacienții care au dezvoltat ulterior depresie sau artrită psoriazică. Pacienții au fost urmăriți până la 25 de ani sau până când s-a dezvoltat artrita psoriazică.

Analiza statistică a confirmat faptul că pacienții cu psoriazis care au dezvoltat tulburări depresive majore au avut un risc cu 37 la sută mai mare de artrită psoriazică, chiar și după excluderea factorilor precum vârsta și consumul de alcool.

Cercetarea evidențiază marea nevoie a medicilor de a acorda atenție pacienților cu psoriazis pentru a recunoaște și a trata în mod adecvat orice depresie care poate apărea. Cercetările ridică, de asemenea, problema mecanismelor biologice care stau la baza asocierii dintre depresie și un risc crescut de artrită psoriazică, care poate fi rezultatul alterării proceselor inflamatorii sistemice sau chiar a factorilor de stil de viață, cum ar fi activitatea fizică sau dieta, despre care se știe că sunt afectați prin depresie.

„Tindem să tratăm depresia ca pe o tulburare pur psihologică sau emoțională, dar este important să fim conștienți de faptul că are și efecte fizice, cum ar fi modificări ale modului în care funcționează markerii inflamatori și imunitari”, adaugă dr. Scott Patten de la Hotchkiss Brain Institute .poate fi un factor de risc pentru bolile cronice, iar această cercetare este un exemplu al modului în care analiza datelor poate identifica astfel de asociații. ”

O nouă formulare orală de metotrexat a fost aprobată de EMA

Agenția Europeană pentru Medicamente a autorizat comercializarea soluției orale Jylamvo. Jylamvo conține metotrexat de 2 mg per ml și este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită reumatoidă activă, artrită idiopatică juvenilă severă, psoriazis sever și leucemie limfoblastică acută.

Răspunsul terapeutic este de obicei așteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. Odată ce efectul terapeutic dorit este atins, doza trebuie redusă treptat la cea mai mică doză eficientă de întreținere posibilă. Doza mică de metotrexat este utilizată la copii, adolescenți și adulți cu vârsta de 3 ani și peste pentru tratamentul de întreținere a LLA în combinație cu alte citostatice din protocoalele de tratament complexe.

Deoarece timpul de înjumătățire al metotrexatului poate crește de patru ori la pacienții cu retenție anormală de lichide, poate fi necesar să se reducă doza sau, în unele cazuri, să se întrerupă metotrexatul.

Pacienții cu reumatologie sau dermatologie trebuie informați în mod clar că tratamentul trebuie administrat doar o dată pe săptămână și nu zilnic. Utilizarea necorespunzătoare a metotrexatului poate duce la efecte secundare grave sau chiar fatale. Pacienții trebuie monitorizați în mod adecvat în timpul tratamentului pentru a detecta și evalua semne de posibile efecte toxice sau efecte secundare cu o întârziere minimă.

Se recomandă o monitorizare deosebit de atentă a pacientului dacă ați primit anterior radioterapie (în special în zona pelviană), dacă sistemul dumneavoastră hematopoietic este afectat funcțional (de exemplu, după radioterapie anterioară sau chimioterapie), dacă starea dumneavoastră generală se deteriorează sau dacă sunteți vârstnic pacient sau un copil foarte mic.

Datorită riscului de reacții toxice severe sau chiar fatale, medicul curant trebuie să ofere pacienților informații complete despre riscuri (inclusiv semnele și simptomele de toxicitate timpurii) și măsurile de precauție care trebuie luate. Pacienții trebuie instruiți să își anunțe medicul imediat dacă apar simptome de supradozaj și să monitorizeze semnele de supradozaj (inclusiv teste periodice de laborator). Dozele mai mari de 20 mg (10 ml) pe săptămână pot duce la o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

Pacientul trebuie supravegheat pentru semne de deteriorare a funcției respiratorii și, dacă este necesar, trebuie efectuat un test al funcției respiratorii. Simptomele afectării pulmonare (în special tuse uscată, neproductivă) și pneumonită nespecifică în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi semne ale unei leziuni potențial severe și trebuie întrerupte și atent monitorizate. Deși tabloul clinic este variabil, pacienții cu boală pulmonară indusă de metotrexat prezintă de obicei febră, tuse, dificultăți de respirație și hipoxemie. Ar trebui efectuată o radiografie toracică pentru a exclude posibila infecție.

Metotrexatul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă simptome pulmonare și trebuie efectuată o examinare imediată (inclusiv o radiografie toracică) pentru a exclude infecția și tumora.

Infecțiile oportuniste, inclusiv pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci, pot apărea în timpul tratamentului cu metotrexat și pot fi fatale. Dacă un pacient dezvoltă simptome pulmonare, trebuie luată în considerare și posibilitatea pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci. La pacienții cu funcție respiratorie afectată trebuie să se acorde o atenție deosebită.

De asemenea, trebuie făcută precauție în prezența infecțiilor cronice inactive (cum ar fi herpes zoster, tuberculoză, hepatită B sau C), deoarece aceste infecții pot fi activate.

Nivelurile adecvate de vitamina D pot ajuta la prevenirea artritei reumatoide

Cercetările efectuate de cercetătorii de la Universitatea din Birmingham au arătat că menținerea unor niveluri adecvate de vitamina D contribuie la prevenirea cu succes a poliartritei reumatoide și a bolilor inflamatorii similare. Cercetările au arătat, de asemenea, că vitamina D poate fi eficientă în prevenirea dezvoltării inflamației, dar efectul său benefic este mai puțin pronunțat în inflamațiile preexistente, deoarece bolile inflamatorii, inclusiv artrita reumatoidă, sunt asociate cu dezvoltarea insensibilității la vitamina D.

Un alt rezultat important al studiului este că efectul inhibitor al vitaminei D asupra bolilor inflamatorii nu poate fi prezis de către celulele sănătoase sau chiar din sângele pacienților cu boli inflamatorii, deoarece celulele derivate din țesutul inflamator sunt extrem de eterogene.

Cercetătorii au concluzionat că atunci când vitamina D este utilizată la pacienții cu poliartrită reumatoidă, medicii ar trebui să prescrie o doză mult mai mare decât doza recomandată în prezent sau să utilizeze o altă terapie pentru a corecta intensitatea vitaminei D a celulelor imune din articulație.

Pe lângă efectele sale binecunoscute asupra oaselor, vitamina D este, de asemenea, un imunomodulator puternic, inhibând răspunsurile inflamatorii în bolile autoimune, iar deficitul de vitamina D este frecvent în artrita reumatoidă. Cercetarea, al cărei rezumat a fost publicat în Journal of Autoimmunity, a analizat compoziția probelor de sânge periferic și a lichidului sinovial de la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Potrivit liderului cercetării, rezultatele cercetării privind rolul vitaminei D până acum se bazează pe analiza probelor de sânge, care nu reflectă cu exactitate starea caracteristică a locului inflamației.

„Pentru a explora acest lucru, am examinat răspunsurile provocate de forma activă a vitaminei D în celulele imune ale pacienților cu poliartrită reumatoidă și am constatat că celulele imune ale articulațiilor inflamate erau mult mai puțin sensibile la vitamina D comparativ cu probele de sânge de la aceiași pacienți. Acest lucru se datorează cel mai probabil faptului că celulele imune de la articulațiile inflamate sunt mai predispuse la răspunsul inflamator și, prin urmare, sunt mai puțin susceptibile la schimbare, în ciuda mecanismului necesar pentru un răspuns evocat de vitamina D. ”

Potrivit șefului cercetării, rezultatele au fost surprinzătoare, deoarece se așteptau ca celulele din poliartrita reumatoidă să răspundă la vitamina D în același mod ca celelalte celule din corp, iar faptul că nu a fost cazul ar putea afecta în mod semnificativ modul în care vitamina D poate fi utilizat în terapia inflamației în viitor.