Marșul psoriazisului - rolul psoriazisului în dezvoltarea comorbidităților cardiovasculare

rezumat
În această lucrare, revizuim schimbarea atitudinilor în tratamentul psoriazisului observată încă din anii 2000 în ceea ce privește alte boli asociate cu psoriazisul. Scopul nostru este ca o gamă mai largă de colegi din practică să afle despre progresele semnificative în tratamentul psoriazisului și abordarea moleculară care a schimbat nu doar percepția noastră asupra psoriazisului, ci și alte boli asociate cu psoriazisul, inclusiv bolile cardiovasculare.

Introducere
Dermatologia arată o dinamică incredibilă încă din anii 2000. Nu numai că oncologia dermatologică, tratamentul melanomului, a suferit o dezvoltare considerată anterior de neimaginat, dar și tratamentul psoriazisului s-a schimbat enorm între bolile inflamatorii. Acest lucru a necesitat o mai bună înțelegere a patomecanismului bolii în cercetarea de bază, care aduce apoi noi abordări terapeutice, ducând în cele din urmă la un tratament mai eficient al pacienților noștri decât înainte. Succesul nostru în tratamentul psoriazisului în ultimii ani este un exemplu excelent al strânsei cooperări și interacțiuni dintre știință și practica de zi cu zi. Cunoștințele acumulate în cercetarea de bază au relevat alte anomalii inflamatorii cauzate de citokinele implicate în dezvoltarea bolii, care joacă un rol în dezvoltarea și exacerbarea comorbidităților. Contrar credinței anterioare, când psoriazisul a fost tratat ca o afecțiune pur a pielii, există dovezi convingătoare în trecutul recent asupra modului în care citokinele inflamatorii implicate în dezvoltarea bolii afectează alte organe.

Psoriazisul este o boală relativ frecventă, afectând aproximativ 2% din populație în Europa și Ungaria și afectează în mod egal bărbații și femeile (1). Se poate dezvolta la orice vârstă, dar apare de obicei în jurul pubertății și menopauzei. Distingem tipurile I și II, în funcție de apariția bolii înainte sau după vârsta de 40 de ani.

Diagnosticul într-un caz tipic nu este deosebit de dificil, adesea boala a apărut deja în familie, astfel încât pacientul nici măcar nu consultă imediat un medic când apar simptome tipice. Localizarea caracteristică a bolii este genunchiul, cotul și scalpul, implicarea acestor regiuni corporale este foarte des observată. Implicarea unghiilor este, de asemenea, foarte frecventă, în cazurile îndoielnice modificările caracteristice observate aici oferă un ajutor serios în stabilirea diagnosticului. Psoriazisul este asociat cu artrita și artrita psoriazică în 25-30% din cazuri.

Istoria bolii

Psoriazisul a fost o boală cunoscută de la începutul omenirii și multe referințe istorice la aceasta pot fi găsite în descrierile antice. Apare deja în scrierile lui Hipocrate, deși termenul de psoriazis a fost introdus abia mult mai târziu. În epoca romană, Celsus încă mai credea că este de origine infecțioasă, o formă specială de impetigo. În Evul Mediu, era văzută ca o formă de lepră, cei afectați erau segregați, închiși în așezările de lepră și li se cerea să poarte haine și clopote distincte pentru a preveni infectarea persoanelor sănătoase.

În 1776, Joseph Plenck, profesor de medicină la Viena, a ales psoriazisul dintr-o boală infecțioasă și l-a plasat printre bolile asociate cu exfolierea. A fost descrisă ca o boală independentă de englezul Robert Willan (1757–1812) și distinge două forme: forma solzoasă a fost denumită leprosa graecorum, în timp ce lepra psora a devenit numele formei exudative. Distincția exactă a bolii și introducerea termenului de psoriazis sunt meritele lui Ferdinand Hebra, un dermatolog vienez care, gândindu-se mai departe la opera lui Willan, a creat descrierea în 1841 într-un sens modern. Natura ereditară a procesului era deja recunoscută în acel moment, iar clarificarea fondului genetic a continuat de atunci.

Genetica și morfologia psoriazisului

Din câte știm, genetica psoriazisului este foarte complexă, până acum au fost identificate gene pe 11 cromozomi care sunt responsabili de boală la un anumit nivel. În prezent, locurile numerotate PSORS1 până la PSORS9 sunt cunoscute. Genele localizate în aceste loci sunt implicate în modelarea răspunsului inflamator.

Cel mai important este PSORS1 pe cromozomul șase, care se găsește în aproape jumătate din cazurile moștenite. Trei gene majore joacă un rol important în acest locus: 1. HLA-Cw6, care este responsabil pentru codificarea proteinei MHC I; 2. o variantă WWC a CCHCR1 care codifică o proteină extrem de exprimată în epiderma psoriazică; 3. Alela varianta 5 a CDSM care codifică corneodescozina (2).

Cu toate acestea, înainte de a ajunge la o înțelegere a geneticii odată cu dezvoltarea științei, morfologia a devenit mai întâi cunoscută. S-a observat că componenta patogenetică majoră în psoriazis este un proces de diviziune celulară extrem de accelerat care implică o diferențiere inadecvată a celulelor epiteliale. Cauza exactă nu a fost cunoscută în fundalul tulburării marcate a celulelor epiteliale. Începând cu anii 1980, s-a dezvoltat conceptul că pielea în sine era un organ imunitar, recunoscând activitatea imunologică a pielii, producția de citokine a keratinocitelor și prezența receptorilor lor de suprafață celulară.

Se acceptă acum că regenerarea extrem de rapidă a keratinocitelor în psoriazis este rezultatul efectelor celulare și citokinice care rezultă din interacțiunile anormale dintre celulele epiteliale și celulele imune. Studiile genetice sugerează, de asemenea, că diferențele care stau la baza psoriazisului pot fi detectate în alte boli autoimune.

Tulburare imunoreglatorie complexă

Psoriazisul nu mai este doar o boală a pielii, ci o tulburare imunoregulatoare complexă. Eficacitatea formulărilor imunosupresoare în terapie confirmă, de asemenea, această nouă abordare. Pe lângă celulele epiteliale, disfuncția imunologică complexă poate avea aspecte viscerale; acestea se manifestă ca comorbidități ale psoriazisului (3).

Conceptul de „marș al psoriazisului” a fost introdus de profesorul Boehncke (4). Teoria este că obezitatea în psoriazis este un element suplimentar important al anomaliilor citokinice și al inflamației caracteristice bolii ca sub-fenomen al sindromului metabolic. Inflamația sistemică este indicată de niveluri crescute de proteină C reactivă (CRP), factor de creștere endotelial vascular (VEGF) și P-selectină în sângele pacienților. Cu toate acestea, nu numai nivelurile sanguine ale markerilor inflamatori sunt crescute, ci și cel al adipokinelor antagoniste ale insulinei (leptină, rezistină). Inflamația sistemică se manifestă astfel în cele din urmă în rezistența la insulină, în care echilibrul dintre efectele pro și antiaterogene ale insulinei este supărat și predomină efectele proaterogene.

Indicele modelului Homeostaziei de evaluare a rezistenței la insulină (HOMA-IR) poate fi utilizat pentru a monitoriza rezistența la insulină. Acest indice este calculat dintr-o singură probă de sânge ca nivel de insulină în post (uE/ml) × nivel de glucoză în sânge în post (mmol/l)/22,5. O valoare peste 2,5 indică rezistența la insulină. Testul oral de toleranță la glucoză (OGTT) este o metodă mai sensibilă, în care nivelurile de insulină și de peptidă C ale pacientului sunt măsurate la 0, 30, 60 și 120 de minute după consumul a 75 de grame de glucoză.

Pe baza acestor doi parametri, majoritatea pacienților cu psoriazis au rezistență la insulină semnificativă clinic. Insulina eliberează oxid nitric în vasculatură, provocând vasodilatație și activând calea proaterogenă proteină kinază activată cu mitogen (MAPK) în celulele endoteliale.

Tratamentul psoriazisului

Rolul reglării inflamatorii a fost subliniat de la început în terapie. În epoca eroică a medicinei, efectul de binecuvântare al soarelui a fost principalul factor de vindecare, adesea completat cu alte remedii naturale, cum ar fi salinitatea ridicată a Mării Moarte, noroiul sau gudronul. Geografia specială a Mării Moarte, situată la 420 m sub nivelul mării, contribuie, de asemenea, la tratarea cu succes prin creșterea semnificativă a ratei UVA în radiațiile ultraviolete care ajung la suprafață. Fototerapia este deja un tratament bazat pe boala antiinflamatoare sistemică, chiar dacă inițial mecanismul său de acțiune nu era cunoscut.

Tratamentul Göckerman constând dintr-o combinație de gudron și radiații UVB a fost introdus în anii 1920, urmat de metotrexat în tratamentul sistemic din anii 1950 și tratamentul PUVA din anii 1970 (10). În anii 1980 și 1990, retinoizii, analogii de vitamina D aplicați local și ciclosporina A s-au răspândit (11, 12). În dermatologie, era terapeutică biologică a început în anii 2000, ceea ce a schimbat fundamental tratamentul (13).

Prin terapia biologică care reglează în mod specific citokinele, acționăm asupra unui element specific al căii patogenetice cunoscute prin blocarea selectivă a acesteia. Primele formulări disponibile, etanercept și infliximab, au obținut îmbunătățiri inimaginabile anterior atât în bolile reumatologice, cât și în psoriazis prin blocarea factorului de necroză tumorală (TNF) alfa. Există acum o serie de formulări care funcționează în acest fel, care au în comun faptul că „într-un fel„ au stins ”agentul patogen patologic, care joacă un rol cheie în dezvoltarea bolii. Există mai multe abordări în acest sens: există anticorpi monoclonali crescuți împotriva moleculei țintă și există proteine receptoare care sunt livrate sub formă de medicamente, prin care se rupe cascada de citokine patologice și se inhibă reacțiile inflamatorii patologice.

Știința avansează într-un ritm uimitor, ceea ce este bine ilustrat de descoperirea și aplicarea practică a TNF-alfa ca țintă terapeutică. Această citokină a fost descrisă în 1975 și, așa cum sugerează și numele său, rolul său în distrugerea celulelor fibrosarcomului de către macrofage a fost recunoscut pentru prima dată. Știm acum că complexul TNF joacă un rol în reglarea celulelor imune, este capabil să inducă apoptoza, este implicat în procesele inflamatorii, inhibă formarea tumorilor și are, de asemenea, activitate antivirală (2).

Încurajată de succesul inhibitorilor TNF-alfa, cercetarea psoriazisului și identificarea țintelor terapeutice suplimentare a progresat energic. În acest context, au fost identificate căile de interleukină 12-23, inclusiv subunitatea comună a celor două citokine, proteina p40. Aceasta a devenit o altă țintă terapeutică importantă în tratamentul psoriazisului. Proteina a fost descrisă ca o subunitate beta a interleukinei12, celălalt element al heterodimerului este 35 kD IL12A. Abia după descoperirea IL-12 s-a recunoscut că atunci când o subunitate p19 este atașată la IL12B, aceasta formează interleukina 23 ca heterodimer.

Citokinele heterodimerice IL-12 și IL-23 sunt produse de celule care prezintă antigen activat, cum ar fi macrofage și celule dendritice, în plus față de care IL-12 și IL-23 activează celulele natural killer (NK), iar CD4 + T joacă un rol în funcția imunitară contribuind la diferențierea și activarea celulelor. Reglarea anormală a IL-12 și IL-23 este un factor patogenetic important în psoriazis. Eficacitatea blocării celulelor Th17 și a IL-17 pe care o produc au devenit cunoscute în ultimii ani (14).

Psoriazisul este tratat acum în conformitate cu principii terapeutice uniforme în toată Europa. În psoriazisul moderat până la sever, recurgem mai întâi la terapia sistemică sau la fototerapie. Din păcate, acestea nu duc întotdeauna la dispariția simptomelor, caz în care terapia biologică este necesară conform directivelor actuale (15). Pe baza unui număr mare de metaanalize elementare, nici terapia biologică inhibată de IL-12 și IL-23, nici de inhibarea TNF-alfa crește riscul de evenimente cardiovasculare (16), iar studiile mai recente sugerează că inhibitorii TNF-alfa reduce semnificativ incidența comorbidităților cardiovasculare în comparație cu pacienții tratați cu terapie topică sau metotrexat (17, 18).

Pe scurt, o schimbare a abordării psoriazisului, o înțelegere mai precisă a mecanismului inflamației, a ajutat la relevarea asocierilor semnificative cu riscul de comorbidități. Cartografierea rețelei inflamatorii a condus la terapie biologică prin punerea în practică a zeci de ani de cercetare, rezultând în succese inaccesibile anterior în tratamentul psoriazisului atât pentru pacienți, cât și pentru medicii lor. Dezvoltarea acestor formulări este o bună ilustrare a interoperabilității din ce în ce mai libere între cercetarea de bază și practica clinică aplicată. Astăzi, nu mai este un obiectiv de neatins pentru aproape toți pacienții să devină asimptomatici și să trăiască o calitate a vieții foarte bună. Inițierea timpurie a tratamentului este, de asemenea, crucială pentru a preveni comorbiditățile, în special bolile cardiovasculare, care vor îmbunătăți perspectivele de viață ale pacienților.

Norbert Wikonkál
Universitatea Semmelweis, MSc, Departamentul de Dermatologie, Venereologie și Dermatologie, Budapesta