Aspecte imunogenomice ale sarcinii

În timpul sarcinii, fătul se dezvoltă lin până la debutul nașterii, în ciuda faptului că mama diferă genetic și imunologic, motiv pentru care sistemul imunitar al mamei recunoaște străinii. Jumătate din făt poartă antigeni străini tatălui și mamei, așa că ar fi de așteptat ca sistemul imunitar matern să atace și să distrugă țesutul fetal. Din câte știm, totuși, detectarea imunologică a prezenței unui făt nu pune în pericol sarcina. În urma recunoașterii, se inițiază un dialog imunologic între mamă și făt, care creează un mediu imunologic favorabil fătului.

Utilizarea metodelor de proteomică și genomică poate duce la schimbări revoluționare în cercetarea sarcinii. Tehnica microarray oferă o oportunitate de a studia profilurile de expresie genică legate de producția și creșterea citokinelor. Din ce în ce mai multe ADNc și proteine implicate în diferite faze ale placentei devin cunoscute și există o mulțime de informații noi despre patologia placentară.

Relația imunologică dintre mamă și făt este determinată în mare măsură de prima întâlnire. Calitatea și amploarea răspunsului imun depind de mediul în care apar antigenii fetali și de modul în care sunt prezentate celulele sistemului imunitar.

1.) Recunoașterea imunologică a sarcinii și a problemelor conexe

În placenta umană, celulele trofoblaste fetale formează interfața dintre suprafețele materne și fetale. Aceste celule, care transportă antigene fetale, sunt în contact constant cu sângele și țesuturile materne în timpul sarcinii și, astfel, mai ales, este posibil să se recunoască antigenul fetal din limfocitele materne prin intermediul celulei imune.

Diferențele în expresia HLA-G sunt determinate genetic. Un polimorfism de deleție care implică o regiune de 14 bp poate fi găsit în regiunea 3 'netradusă a exonului 8 al genei care codifică HLA-G (Hviid și colab., 2004). Această bp 14 Procedura kiterjedх delйciу sau inzerciу цsszefьggйsbe hozhatу a mestersйges megtermйkenyнtйs sikertelensйgйvel, йs habituбlis vetйlйs crescut kockбzatбval, această hosszъsбgъ secțiunea 14 bбzispбr de jelenlйte sau hiбnya deoarece befolyбsolja termelхdх izoformбk minхsйgйt, йs нgy meghatбrozza kцtцtt membrбnhoz sau szolъbilis HLA -G, în consecință, efectul modulului imun HLA-G. Alelelor HLA-G le lipsește această secvență de 14 bp într-o proporție semnificativă a speciilor femele obișnuite, în timp ce alelele homozigote HLA-G care conțin secvența de 14 bp (alele Hl-G) conțin majoritatea soțiilor lor. Această combinație genetică are ca rezultat un profil modificat al izoformelor HLA-G exprimate de făt sau trofoblast, rezultând expresia crescută sau scăzută a anumitor izoforme HLA-G.

Mai multe funcții posibile ale HLA-G pot afecta rezultatul sarcinii.

a.) Efectul imunomodulatorului HLA-G

Antigenele fetale exprimate pe trofoblaste și alte molecule interacționează cu receptorii de pe celulele imune materne. Limfocitele atacă celulele care poartă un antigen străin pe care străinul apare în mediul unui antigen HLA clasic care reprezintă sinele. În absența antigenelor HLA clasice, limfocitele T sunt incapabile să recunoască structuri străine, așa că cad pradă morții celulare programate în loc de activare și nu distrug trofoblastul. Alte grupuri de limfocite, celule natural killer (NK) și receptori activi recunosc celula care trebuie eliminată (Figura 2).

Receptorul activ recunoaște antigenul străin, în același timp receptorul receptorului scanează suprafața celulei pentru a găsi structuri specifice. Dacă se găsește unul, semnalul de inhibare anulează semnalul de activare, prevenind astfel deteriorarea propriilor structuri. HLA-G este capabil să interacționeze atât cu receptorii celulari NK inhibitori, cât și cu cei activați, modulând astfel activitatea NK deciduală. Pe de o parte, protejează trofoblastul de efectul citotoxic al celulelor NK, dar pe de altă parte, poate juca un rol în lupta împotriva infecțiilor virale intrauterine prin interacțiunea cu receptorii activi.

b.) Rolul HLA-G în protecția împotriva infecțiilor virale congenitale

2.) Răspunsul imun matern

În urma recunoașterii antigenelor fetale, funcția sistemului imunitar matern, inclusiv modelul producției de citokine, se modifică. Citokinele sunt proteine cu greutate moleculară mică, care joacă un rol important în fluxul de informații între celulele sistemului imunitar și în reglarea secreției și proliferării celulare.

Citokinele pot fi împărțite în două grupe în funcție de funcția lor. Citokinele Th1 induc răspunsuri imune mediate celular crescute (activitatea celulelor T și celule NK), în timp ce excesul de citokine aparținând grupului (Th2) are ca rezultat creșterea răspunsurilor umorale (producerea de anticorpi). La o persoană sănătoasă, un ușor exces de citokine aparținând grupului Th1 poate fi detectat în serviciul controlului eficient al agenților patogeni.

În timpul sarcinii, echilibrul producției de citokine se deplasează în direcția Th2. Ca urmare, producția de imunoglobulină va fi crescută, răspunsul mediat celular va fi redus și activitatea NK în special va fi redusă.

Laturile materne și fetale ale unității fetoplacentare comunică prin citokine. Citokinele produse de mamă afectează creșterea placentei, în timp ce nivelul de antigen străin exprimat de făt determină calitatea citokinelor produse de mamă. Limfocitele stimulate de celulele trofoblaste din sarcina normală produc citokine de tip Th2. Celulele trofoblaste din însămânțare induc un răspuns de tip Th1 în aceleași condiții.

Citokinele Th1 sunt nefavorabile pentru rezultatul sarcinii. Grupul Th1 al interferonului gamma (IFN gamma) activează limfocitele T citotoxice și celulele NK care pot deteriora fătul. IFN gamma inhibă creșterea trofoblastelor și proliferarea celulelor producătoare de citokine Th2 și, în consecință, producerea de imunoglobuline indusă de celula Th2.

O altă legătură între citokina Th1, TNF și leziunile fetale este, de asemenea, cunoscută. Tratamentul cu TNF-alfa duce la avort spontan la șoareci. Nivelurile crescute de TNF alfa pot fi detectate la scroafele normale, sugerând că aceste citokine pot fi implicate în dezvoltarea scroafelor normale.

Împotriva efectului nefavorabil al răspunsului Th1, unitatea fetoplacentară protejează împotriva producției de citokine de tip Th2. IL-10, un membru al ultimului grup, este o proteină de 35-40 kDa produsă atât de celulele T, cât și de celulele B. Deficitul de IL-10 în timpul sarcinii este dezavantajos pentru dezvoltarea fetală. Șoarecii cu deficiență de IL-10 se nasc cu leziuni severe și au doar două treimi din mărimea altor șoareci născuți de aceeași mamă. Vătămarea fetală poate fi prevenită prin tratarea mamelor cu IL-10. cu neutralizarea citokinelor Th1 (Kuhn și colab., 1992).

Baza imunogenomică a sarcinilor patologice

La om, normбlis placentбlis fejlхdйs kьlцnbцzх etape expresszбlуdу gйnek nu vizsgбlhatуk ca normбlis terhessйgbхl szбrmazу mintбt kizбrуlag timpurie elektнv terhessйgmegszakнtбsbуl posibilă victorie ezйrt fхkйppen patholуgiбs йs egйszsйges terhessйg цsszehasonlнtбsбrуl get informбciуt.

Este mai supraexprimat în sarcinile toxaemice decât genele exprimate diferențial în timpul sarcinii normale. O comparație a placentelor din sarcinile normale și pre-eclamptice a găsit 162 din 221 de gene asociate cu citokine care au exprimat de două ori diferența de expresie între cele două grupuri. Dintre acestea, expresia genelor predominante de citokine Th1, cum ar fi unele gene aparținând familiei receptorilor TNF (receptorii TNF și TNF), este semnificativ crescută în placenta preeclamptică (Chen și colab., 1996). Este de conceput că reglarea în sus a genei citokinei Th1 poate juca un rol în patogeneza pre-eclampsiei.

Atât la animale, cât și la oameni, sarcinile în care diferă antigenele HLA materne și paterne au succes. Diferența dintre genele HLA joacă, de asemenea, un rol în purificare. Genele receptorilor olfactivi sunt situate aproape și coexistă cu genele HLA. La animale, rolul olfactiv în împerechere este bine cunoscut, dar nu se știe că selecția olfactivă servește și scopului de a selecta cel mai potrivit partener din punct de vedere genetic.

Diferențele genetice dintre tată și mamă, pe lângă prevenirea acumulării de defecte genetice, permit și recunoașterea imunologică a sarcinii, care promovează cursul normal al sarcinii și asigură cursul normal al sarcinii.

Pe baza datelor de mai sus, este clar că rezultatele obținute utilizând metodologia imunogenomică aruncă o nouă lumină asupra noțiunii clasice a relației imunologice dintre mamă și făt. Pe baza acestui fapt, este de așteptat ca în timp să se nască noi soluții pentru tratamentul sarcinilor patologice.

Având în vedere că fătul este imunologic străin de mamă, evoluția normală a sarcinii este condiționată de crearea unui mediu imunologic favorabil pentru buna dezvoltare a fătului. Primul pas al acestui proces este recunoașterea antigenelor fetale de către sistemul imunitar matern. Un rol important în acest lucru și în formarea răspunsului adecvat îl joacă o moleculă HLA neclasică, polimorfismul restricționat HLA-G, care are o dimensiune și o funcție diferite sub forma unei izoforme solubile sau legate de membrană. . Expresia HLA-G este determinată genetic. Modificările moștenite sau mutate la anumite situri ale genei determină ce izoforme sunt produse, proporția formelor solubile și legate de membrană.

Cunoștințele noastre anterioare privind profilul de producție de citokine s-au schimbat după ce recunoașterea a fost parțial confirmată și parțial modificată de posibilitățile oferite de tehnica matrice genică. În mod surprinzător, mai multe gene citokinice considerate anterior a fi activate anormal sunt activate în uter în timpul sarcinii normale, în timp ce există o diferență clară în gradul de inactivitate al acestor gene. Testarea genetică a avorturilor obișnuite a arătat că anumite alotipuri HLA apar prin însămânțare normală. Este posibil ca aceste alele să inducă hipersecreția anumitor citokine care sunt nefavorabile pentru rezultatul sarcinii și, astfel, să contribuie la întreruperea prematură a sarcinii.

Cuvinte cheie: sarcină, prezentarea antigenului, celule stem naturale, echilibru de citokine

Chaouat, Gerard - Ledee-Bataille, N. - Zourbas, S. - Dubanchet, S. - Sandra, O. - Martal, J. - Ostojojic, S. - Frydman, R. (2003): Implantation: Can Immunological Parameters of Implantarea este de interes pentru preeclampsie? Jurnalul Imunologiei Reproductive. 59, 205-217.

Chen, G. - Wilson, R. - Wang, S. H. - Zheng, H. Z. - Walker, J. J. - McKillop J. H. (1996): Factor de necroză tumorală Polimorfismul genei alfa și expresia în preeclampsie. Imunologie clinică și experimentală. 104, 154-159.

Fuzzi, Beatrice - Rizzo, R. - Criscuoli, L. - Noci, I. - Melchiorri, L. - Scarselli, B. - Bencini, E. - Menicucci, A. - Baricordi, OR (2002): HLA-G Expression în embrionii timpurii este o condiție prealabilă fundamentală pentru obținerea sarcinii. Jurnalul European de Imunologie. 32, 311-315.

Hviid, Thomas Vauvert F. - Rizzo, R. - Christiansen, OB - Melchiorri, L. - Lindhard, A. - Baricordi, OR (2004): HLA-G și IL-10 în ser în raport cu genotipul HLA-G și Polimorfisme. Imunogenetică. 56, 135-141,

Kruse, Christina - Steffensen, R. - Varming, K. - Christiansen, O. B. (2004): Un studiu alelelor HLA-DR și -DQ la 588 pacienți și 562 controale confirmă faptul că HLA-DRB1 * 03 este asociat cu avort spontan recurent. Reproducerea umană. 19, 1215-1221.

Kuhn, Ralf - Rajewsky, K. - Muller, W. (1992): șoareci deficienți IL-4 și IL-10. Al 8-lea Congres Internațional de Imunologie. (Abstr.). 03.

Le Bouteiller, Philippe - Legrand-Abravanel, F. - Solier, C. (2003): HLA-G1 solubil la interfața materno-fetală. Placenta. 17, 10-15.

Pizzato, Nathalie - Garmy-Susini, B. - Le Bouteiller, P. - Lenfant, F, (2004): Reglarea diferențială în jos a HLA-G și HLA-A2 sau A-3 Expresia suprafeței celulare după infectarea cu citomegalovirus uman. Jurnalul Imunologiei Reproductive. 62, 3-15.