Impactul noilor tratamente pentru hepatita C

Dezvoltarea rapidă a unor noi medicamente antivirale pentru virusul hepatitei C (VHC) și tratamente scurte, fără interferon și în curând fără ribavirină, cu un răspuns viral susținut de peste 90%, prezic că VHC va fi eradicat.

online

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că peste 185 de milioane de oameni (2,8% din populație) la nivel mondial sunt infectați cu VHC; dintre acestea, 130-170 de milioane au infecții cronice și 350.000 mor în fiecare an din cauza cirozei induse de VHC și a cancerului hepatic. Prevalența VHC variază în funcție de regiune: între 1,2% și 3,8%. Deși VHC este cea mai frecventă cauză a carcinomului hepatocelular (HCC) și este, de asemenea, asociată cu transplantul de ficat în America de Nord, Europa de Vest și Japonia, boala este mult mai răspândită în alte părți ale lumii, unde se acordă puțină atenție. Prevalența estimată a VHC este cea mai mare în regiunile din Asia Centrală, Asia de Est și Africa de Nord/Orientul Mijlociu; printre acestea se remarcă Egiptul, unde prevalența este de 15%.

VHC are șapte genotipuri (1-7) și mai multe subtipuri, care apar cu frecvențe diferite în diferite părți ale lumii. Genotipul 1b este cel mai comun la nivel mondial, dar genotipul 1a este cel mai frecvent în Statele Unite, genotipul 3 în India și Pakistan și genotipul 4 în Egipt. Genotipul VHC determină în mare măsură răspunsul la tratamentul cu interferon (IFN) și la unii agenți antivirali cu acțiune directă (DAA). Genotipul joacă, de asemenea, un rol în progresia bolii hepatice, de exemplu, genotipul 3 determină o progresie mai rapidă a cirozei hepatice.

Infecția cronică cu VHC netratată poate provoca ciroză hepatică, insuficiență hepatică și HCC. Peste douăzeci de ani, riscul de ciroză este de 5% –30%, iar cel al HCC este de 2% –4% pe an. În plus față de afectarea ficatului, VHC contribuie, de asemenea, la dezvoltarea unui număr de boli extrahepatice, cum ar fi diabetul, glomerulonefrita, limfoamele cu celule B și crioglobulinemia mixtă. S-a demonstrat că răspunsul virologic durabil (SVR) la VHC îmbunătățește calitatea vieții, inversează ciroza hepatică, reduce incidența HCC și reduce mortalitatea hepatică și totală.

Până în prezent, tratamentul standard pentru VHC a fost o combinație de interferon pegilat (PEG-IFN) și ribavirină. Pentru genotipurile 2 și 3 ale VHC, aceasta a atins un SVR de 65% până la 75% în 24 de săptămâni, dar pentru genotipul 1, SVR a fost de aproximativ 45% chiar și după 48 de săptămâni de tratament. (Valorile SVR intermediare au fost măsurate în timpul terapiei cu genotipurile 4, 5 și 6.)

Efectul tratamentului cu PEG-IFN și ribavirină poate fi modificat de o serie de factori, dintre care majoritatea s-au preocupat de polimorfisme în regiunea promotoră a interleukinei (IL) 28B și IFNλ3. De exemplu, un genotip IL28B favorabil poate înmulți SVR indus de tratament pentru genotipul 1. Prevalența genotipurilor favorabile variază, de asemenea, de la o regiune la alta; acest lucru se datorează faptului că au fost raportate SVR mai mari în Japonia și Taiwan.

După două decenii de cercetări intensive, am intrat acum într-o nouă eră a tratamentului cu VHC: se așteaptă ca noile medicamente anti-VHC să fie autorizate în țările occidentale în fiecare dintre următorii 4-5 ani.

În 2011, două DAA-uri, telaprevir și boceprevir, au fost deja comercializate împotriva genotipului 1 al VHC. Când pacienților li se administrează unul dintre acestea în plus față de PEG-IFN și ribavirină, SVR crește la 67% până la 75%, dar terapia este complexă și uneori reacțiile adverse severe sunt frecvente. Într-un studiu, 40% dintre pacienți au dezvoltat reacții adverse grave și 6,4% au dezvoltat complicații grave (infecție periculoasă, decompensare hepatică, deces).

Spre sfârșitul anului 2013, alți doi DAA, simeprevir [un inhibitor de protează] și sofosbuvir [un inhibitor de nucleotide polimerază], au fost aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și din urmă de către Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). În termen de un an, se așteaptă aprobarea DAA suplimentare de către FDA și EMA, și anume faldaprevir [inhibitor de protează] și daclatasvir [inhibitor NS5A], care pot fi utilizate în combinație cu PEG-IFN și ribavirină, dar și fără IFN. Într-un studiu preliminar de fază 3 la pacienții cu VHC genotipul 1, un curs de 12 săptămâni de sofosbuvir și ledipasvir [inhibitor NS5A], în care unii pacienți au primit ribavirină, dar nu și la alții, a avut un SVR de 96%. subiecți netratați și tratați, chiar și în ciroză compensată. SVR a fost la fel de mare la pacienții non-cirotici după un curs de 12 săptămâni de ABT-450/r [inhibitor de protează cu ritonavir], ABT-267 [inhibitor NS5A] ABT-333 [inhibitor non-nucleozidic polimerazic] și ribavirină.

Pe baza acestora, pare rezonabil să ne așteptăm ca în termen de 5 ani, să existe mai multe terapii fără IFN timp de 8-12 săptămâni, care vor atinge valori SVR mai mari de 95% într-o gamă largă de pacienți cu VHC. Spre deosebire de terapiile bazate pe IFN, se așteaptă ca terapiile fără IFN să fie la fel de eficiente în toate părțile lumii, cu condiția să aibă același genotip VHC, stadiul bolii hepatice și istoricul tratamentului. Simplitatea acestor tratamente și raritatea efectelor secundare îmbunătățesc mult aderența și facilitează monitorizarea; interacțiunile medicamentoase și efectele secundare pot să apară totuși cu unele terapii.

Tratamentele fără IFN vor permite, de asemenea, tratamentul pacienților care anterior nu au putut sau au fost intoleranți la IFN din cauza contraindicațiilor medicale sau psihiatrice. Cu toate acestea, nivelurile SVR rămân mai scăzute în unele populații de pacienți, cum ar fi cirotice și genotipurile VHC 1a și 3, cu unele DAA. Mai important, mai multe grupuri de pacienți au fost neglijate, deoarece dezvoltarea medicamentelor și studiile clinice din țările dezvoltate depind de nevoile pieței. Pentru unele populații de pacienți, fie nu există date, fie sunt disponibile foarte puține. Acestea includ indivizi infectați cu genotipurile 5, 6 și 7 ale VHC; cei cu ciroză decompensată; cei cu insuficiență renală; și ați suferit transplant de ficat sau alt tip de ficat. Un alt grup uitat aparține copiilor. Se estimează că peste 5 milioane de nou-născuți sunt infectați cu mamele lor infectate cu VHC în fiecare an, iar marea majoritate o fac doar la vârsta adultă, când au deja boli hepatice avansate.