Un alt medicament pentru fibroza chistică?

Există deja terapii cauzale pentru tratamentul simptomatic al bolii, care vizează proteina defectă, dar eficacitatea lor este foarte moderată.

La începutul vieții, problemele intestinale cauzate de scaunele îngroșate și transpirația foarte sărată, iar după vârsta de șase luni, infecțiile respiratorii frecvente ridică suspiciunea bolii. Glandele mucoase ale căilor respiratorii produc secreții anormal de dense care pot înfunda căile respiratorii, provocând o tuse constantă și favorizând creșterea bacteriilor: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, bronșita Burkholderia cepacia și Haemophilus influenzae colonizează. Bronșiectaziile și inflamațiile severe și permanente apar din cauza deteriorării pereților bronhiilor.

Pentru a dizolva mucusul, pacienții trebuie să inspire în mod regulat sare, actilcisteină sau ambroxol și, în caz de infecție recurentă, să ia doze mari de antibiotice. Bronhodilatatoarele precum bromura de ipratropiu, salbutamolul și fenoterolul îmbunătățesc funcția pulmonară, dar dacă nu ajută, pacientul primește oxigenoterapie pe termen lung.

Datorită insuficienței pancreatice, pacienții au diaree cronică și scaune grase și sunt adesea subnutriți din cauza utilizării slabe a nutrienților. În acest caz, trebuie urmată o dietă bogată în calorii, iar enzimele digestive ale pancreasului trebuie completate în timpul meselor. În caz de obstrucție intestinală (ileus) este necesară o soluție chirurgicală. Degenerarea diabetică a pancreasului poate duce la diabet zaharat, caz în care terapia cu insulină trebuie instituită imediat.

O complicație relativ târzie a mucoviscidozei este osteoporoza, cu toate acestea, aceasta nu se datorează absorbției insuficiente a nutrienților, ci activității crescute a celulelor osteoclaste care efectuează resorbția osoasă. În acest caz, trebuie administrate bifosfonați, stronțiu și teriparatid.

Abordările terapeutice vizează ameliorarea simptomelor. Eric Alton (Royal Brompton și Harefield NHS Foundation Trust, Londra) a ridicat conceptul de terapie genică în urmă cu 2 ani. Cu toate acestea, rezultatele studiului de fază 2 nu au depășit așteptările, cu puțină îmbunătățire a funcției pulmonare la pacienții tratați mai bine decât la cei care au primit placebo.

Cercetătorii au reușit acum să dezvolte medicamente care sunt capabile să recupereze într-o oarecare măsură proteina CFTR defectă. Această abordare specifică pacientului este adaptată tipului de mutație care cauzează boala.

Un astfel de medicament personalizat este ivacaftorul, introdus în 2012, care poate fi utilizat pentru o mutație de clasa 3 (G551D). Medicamentul are ca rezultat o deschidere mai lungă a canalului ionic clorură disfuncțională din cauza mutației, permițând astfel să curgă mai mulți ioni de clorură prin .

Cea mai frecventă mutație, care apare la 71,8%, este mutația mai severă de clasă 2 ΔF508, caz în care lipsește un aminoacid fenilalaninic în poziția 508 a genei, ca urmare a căruia proteina CFTR formată în celulă nu poate prelua structura spațială adecvată.se formează un canal ionic clorură care funcționează corespunzător. În acest defect genetic, utilizarea combinată a 2 medicamente aduce o oarecare îmbunătățire. La rândul său, agentul lumacaftor ajută la formarea structurii spațiale adecvate a proteinei CFTR. Proteina ajunge astfel la membrana celulară, unde ivaflucorul deschide canalul ionic. Cu toate acestea, efectul realizat în acest mod este foarte modest. Poate din cauza interacțiunii celor 2 agenți, poate din cauza căii comune de degradare (prin intermediul enzimei citocromului P450-3A4). Și efectele secundare: dispneea, afectarea ficatului, interacțiunile cu alte medicamente nu sunt neglijabile.

Tezaurul dezvoltat mai recent a fost, de asemenea, studiat în terapia combinată cu ivacaftor în două studii de fază 3 la pacienții cu mutația ΔF508. Studiul EVOLVE a implicat 509 de copii, cu vârsta peste 12 ani. Au primit zacaft și ivacaft sau placebo. Cei 475 de copii care au finalizat studiul de 24 de săptămâni au avut o îmbunătățire a funcției pulmonare (FEV1) de 4,0% în termeni absoluți, o creștere de 6,8% în termeni relativi și o exacerbare cu 35% mai mică în exacerbări.

De asemenea, în studiul EXPAND, 162 pacienți cu mutație ΔF508 cu vârsta peste 12 ani au primit tezaur și ivacaftor, 157 au primit ivacaftor singur și 162 au primit placebo. După opt săptămâni, FEV1 s-a îmbunătățit cu 6,8% în grupul combinat și cu 4,7% în grupul cu ivacaftor, comparativ cu grupul placebo.

Reacțiile adverse au fost ușoare până la moderate în ambele studii, cu exacerbări însoțite de hemoptizie, febră, cefalee, infecții, rinită, gât și spută. Studiile EVOLVE și EXPAND nu au arătat dacă tezaurul singur sau în combinație cu ivacaftor a fost mai eficient decât combinația deja autorizată lumacaftor/ivacaftor, deoarece nu s-a făcut nicio comparație directă. Cu toate acestea, producătorul Vertex a depus o cerere de autorizare atât autorităților din SUA, cât și din Europa și, în același timp, dorește să testeze efectul triplei combinații.