PATOLOGIA PANCREILOR ENDOCRINEI. 1. Diabet zaharat 2. Tumori NE

PATOLOGIA PANCREILOR ENDOCRINEI 1. Diabetul zaharat 2. Tumorile NE Dr. Katalin Borka 2017

DIABETUL MELLITUS HIPOINSULINAEMIA DIABETUL Boala renală în stadiul final Orbire la adulți Amputarea membrelor

Începută de Federația Internațională a Diabetului (IDF) și OMS, Ziua este sărbătorită pe 14 noiembrie pentru a marca ziua de naștere a lui Frederick Banting care, alături de Charles Best, a fost esențial în descoperirea insulinei în 1922, un tratament salvator pentru diabet. pacienți. 347 de milioane de oameni din întreaga lume au diabet zaharat. Peste 80% dintre persoanele cu diabet trăiesc în țări cu venituri mici și medii. OMS estimează că decesele cauzate de diabet se vor dubla între 2005 și 2030.

Incidență Ministerul Sănătății Orientări profesionale Numărul de diabetici (cu vârsta peste 20 de ani) deținut în 2000 la 171 milioane este de așteptat să crească la 366 milioane până în 2030. Frecvența diabetului zaharat cunoscut în Ungaria poate fi estimată la 5,0-5,5%, adică aprox. jumătate de milion de cetățeni maghiari suferă de diabet. În Europa, prevalența IGT a fost între 2,2% și 8,6% în unele țări. până în 2025, diabetul va afecta fiecare a 10-a persoană din Ungaria. Diabetes Atlas, Asociația Internațională a Diabetului (IDF), 2006 în Ungaria: 2 diabetici își pierd vederea în fiecare zi 7 pacienți diabetici suferă amputare zilnică

Diagnosticul diabetului zaharat - zahăr din sânge în post - Test de stres (OGTT)

Latine sănătoase - Test de încărcare a provocării orale a diabetului manifest (Test de toleranță la glucoză orală - OGTT) 14 Diabet 7 4,5 IGT Normal 75 g Glucoză Min 30 60 90 120

NIVEL DE ZAHAR DIN SÂNGE - 2012 Toleranță normală la glucoză: Nivel de zahăr din sânge = 5,6 de = 7,8 de = 7,0 OGTT Valoare de 2 ore> = 11,1

Efectul insulinei - EFECT ANABOLIC - Adipocite: absorbție de glucoză, lipogeneză, lipoliză ficat: gluconeogeneză, sinteză de glicogen, lipogeneză Țesut muscular: absorbție de glucoză, sinteză de glicogen, sinteză de proteine - EFECT MITOGENIC - creștere ADN, creștere celulară

Cauze fiziopatologice ale simptomelor Stare deficitară în insulină (absolută, relativă) Glucoza nu poate pătrunde în celulele musculare și grase: crește nivelul zahărului din sânge, foamea endogenă Gluconeogeneza crește în ficat: glicemia crește în continuare nivelul zahărului din sânge Hiperglicemia, poliuria (diureza osmotică), polidipsia sunt derivat din defalcarea: slăbiciune musculară Energia provine din acizi grași liberi eliberați din țesutul adipos: hiperlipidemie. Capacitatea de oxidare a acizilor grași este limitată: acid acetic acetic, acid hidroxibutiric, acetonă (corpuri cetonice): acidoză Coma: corpurile cetonice sunt toxice, Na și pierderea apei

Diabet zaharat Clasificarea OMS Tip I DM juvenil: 4,5% din DM total (IDDM) Diabetul zaharat de tip II: primar non-insulinodependent (NIDDM) (95%) MODY diabet de tip maturitate la tineri) Mutații NIDDM juvenile: HNF- 4, Glukokinază, IPF, Neuro-D1

CLASIFICAREA DIABETULUI MELLITUS I. Diabetul de tip 1 (distrugerea celulelor b, de obicei conducând la deficit absolut de insulină) A. Mediat imunitar B. Idiopatic II. Diabetul de tip 2 (poate varia de la predominant la rezistența la insulină cu deficit relativ de insulină la un defect predominant secretor cu rezistență la insulină) III. Alte tipuri specifice A. Defecte genetice ale funcției celulelor b 1. Cromozomul 12, HNF-1a (MODY3) 2. Cromozomul 7, glucokinază (MODY2) 3. Cromozomul 20, HNF-4a (MODY1) 4. Cromozomul 13, promotorul insulinei factor-1 (IPF-1; MODY4) 5. Cromozomul 17, HNF-1b (MODY5) 6. Cromozomul 2, NeuroD1 (MODY6) 7. ADN mitocondrial 8. Altele B. Defecte genetice în acțiunea insulinei 1. Rezistența la insulină de tip A 2. Spiridușul 3. Sindromul Rabson-Mendenhall 4. Diabetul lipoatrofic 5. Altele C. Bolile pancreasului exocrin 1. Pancreatita 2. Trauma/pancreatectomia 3. Neoplazia 4. Fibroza chistică 5. Hemocromatoza 6. Pancreatopatia fibrocalculă

D. Endocrinopatii 1. Acromegalie 2. Sindromul Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitom 5. Hipertiroidism 6. Somatostatinom 7. Aldosteronoma E. Indus medicamentos sau chimic 1. Vacor 2. Pentamidină 3. Acid nicotinic 4. Glucocorticoizi 5. Hormonul tiroidian 6 Diazoxid 7. agoniști b-adrenergici 8. Tiazide 9. Dilantină 10. g-interferon 11. Altele F. Infecții 1. Rubeolă congenitală 2. Citomegalovirus 3. Altele G. Forme mai puțin frecvente ale diabetului imun-mediat 1. Sindromul Stiff-man 2. Anticorpi anti-receptor insulinici 3. Alții H. Alte sindroame genetice asociate uneori cu diabetul 1. Sindromul Down 2. Sindromul Klinefelter 3. Sindromul Turner 4. Sindromul tungstenului 5. Ataxia Friedreich 6. Coreea Huntington 7. Sindromul Laurence-Moon-Biedl 8 Distrofia miotonică 9. Porfiria 10. Sindromul Prader-Willi 11. Altele IV. Diabetul zaharat gestațional

Diabet de tip I Boală autoimună Praedispositio genetic 6. kr. HLA DR3 Receptor de celule HLA DR4 (CTLA-4) Cauze exogene Virus Mimică moleculară (oreion, rubeolă/Pikorna/Coxsackie 4B) Anticorpi din lapte de vacă Reacționează încrucișat cu celulele β Lipsa de celule datorită scăderii autoimunității Terapia de înlocuire a utilizării glicemiei

Limfocite autoreactive Limfocite CD4 - limfocite T citotoxice (CD8) care dăunează celulelor β Citokine (CD8 ly) Celule T: INF-γ, Macrofage: TNF, IL-1 Autoanticorpi anti-insulină Autoanticorp anti-insulină Glutamat anticorp împotriva proteinei de transport At Cytoplasme împotriva celulelor insulelor Dacă 90% din celulele β sunt deteriorate: DM se manifestă

DM de tip I Etapa inițială: Insulită limfocitară Etapa finală: deficit complet de celule β Insulită

Auto-imun poliglandular Tip-I (rar): Hipoparatiroidoză Candidoză cronică Insuficiență suprarenală Hipogonadism Hipotiroidism Tip-II: sindrom Insuficiență suprarenală Hipotiroidism Tip-I-Diabet zaharat Hipogonadism A. rec, Chr 21 HLA

Diabetul de tip II Obezitatea joacă un rol important în patogeneză. Numărul de celule β este ușor scăzut sau normal, nivelurile de insulină serică sunt adesea normale După întârzierea aportului de glucoză sau scăderea nivelului seric de insulină

Tip II Diabet zaharat Patogenie PRAEDISPOZIȚIE GENETICĂ Anomalii genetice familiale (ruda unui pacient cu diabet zaharat: 20-40%) STIL DE VIE Obezitate Secreție anormală de insulină Rezistență la insulină periferică Scăderea absorbției glucozei

Secreție anormală de insulină Disfuncție a celulelor β Cauză necunoscută Lipotoxicitate Glicotoxicitate (cr. Hiperglicemie) Creșterea lentă a insulinei după creșterea glicemiei, încetarea ulterioară a numărului de celule β scade, Depunerea amiloidă (cauză sau consecință?)

Rezistența la insulină Receptorul insulinei Receptorul insulinei: Mutații punctiforme Anomalii postreceptoare Obezitate Acizi grași liberi: proteine lipotoxice: Anomalii postreceptor Adipocitokină: Hormon: Leptină, Adiponectină, Resistină PPAR-γ (Receptor activat cu proliferator de peroxisom) -γ, Tiaz Secreție de insulină

În jumătate din cazuri: imagine tisulară normală Amiloidoză în insule Amilină: produs de degradare a insulinei (IAPP, polipeptidă amiloidă insulară) fără deficit de celule β

Complicații acute, care pun viața în pericol ale diabetului Infecții cu Coma Ketoacidoticus (IDDM) Hyperosmolaris (NIDDM)

Patologia diabetului zaharat

CAUZE ALE COMPLICAȚIILOR TARZII Căi metabolice poliolice: Conversie glucoză-sorbitol: Sorbitol: Retinopatie toxică diabetică, Neuropatie, Cataractă, Nefropatie, scleroză aortică Glicoliză a proteinelor AGE (produse finale avansate de glicoliză) LDL, Albinis: complicații Activare Proteinază C: VEGF: Retin: TGF-β: Matrice EC, îngroșare BM

Complicații tardive ale diabetului zaharat 1. Microangiopatie îngroșare BM, intimafibroză microaneurisme Retinopatie Glomeruloscleroză Accident vascular cerebral 4. Neuropatie 5. Nefropatie 6. Infecții 7. Glaucom 8. Cataractă 2. Macroangiopatie Ateroscleroză Infarct: inimă, creier Zavar circulator periferic

Glomeruli Nephropathia diabetica Îngroșarea capilară BM: Capilară lungime completă Scleroză mezangială difuză: Matrice mesangială, celule mezangiale, BM Glomeruloscleroză nodulară: necroză KIMMELSTIEL-WILSON SYNDROS

Ficatul diabetic Nucleii perforati diabetici (Lochkerne): particule de glicogen depuse in carioplasma: glicogenul este eliberat in timpul sectionarii Degeneratio adiposa hepatis - hiperlipidemie

Neuropatie diabetică Microangiopatie a vaselor de sânge care alimentează nervii Toxicitate directă a sorbitolului Permeabilitate crescută a capilarelor: edem Par/Hipestezie Hipotensiune Diaree/Obstipare Tulburări de înghițire Constipație, diaree Probleme urinare Hipotensiune ortostatică Disfuncție erectilă

Infecții Funcția granulocitară afectată, afectarea vindecării rănilor: imunosupresie Furuncul, Pielonefrita cu papilanecroză, Pneumonie Infecții fungice (Candidoză) În caz de infecție sau intervenție chirurgicală, necesarul de insulină al pacienților diabetici crește

Piele (picior diabetic) Ulcere diabetice (neuropatie, tulburări trofice) Necrobioză lipoidică diabeticorum (granuloame confluente)

Diabet gestațional Sarcina: 1-2% glicemie normală după naștere sau manifest Diabet Copil: hiperplazie β-celulară, hipoglicemie postnatală Domnii: greutate la naștere peste 4,5 kg Insuficiență respiratorie, naștere mortală, tulburări de dezvoltare

Tumori neuroendocrine (NE)

HIPERPLAZIA CELULELOR INSULARE ÎN PANCREATITA CRONICĂ Hiperplazia: celulele α și ß sunt localizate fiziologic

Nesidioblastoză Hipoglicemie cu hiperinsulinism Complex ductulo-insular Hiperplazie celulară β difuză sau reactivă focală La nou-născuți Cauză necunoscută

Incidența tumorilor NE 5/100.000 locuitori Plămân, intestin subțire, apendice, pancreas Journal of Clinical Oncology, Vol 26, 2008: pp. 3063-3072

Localizarea tumorilor neuroendocrine Sistemul bronhopulmonar 2.3 Alt colon 9 28% Sistem digestiv 28 Colonrectum apendicele 5 rect 14 Altele 8% 64% 28.5 intestin subțire Duoden 3 Jejunum 2 Ileum 15 NOS 8 4.6 Stomac alt 0,5 Pancreas 0,73% NOS = nespecificat altfel. Modlin și colab. O analiză de 5 decenii a 13, 715 cancer tumorilor carcinoide, 2003

Celulele neuroendocrine (APUD) Producerea unui neurotransmițător, neuromodulator sau neuropeptidă.

MARCATORI GENERALE DE DIFERENȚIERE A NEUROENDOCRINULUI Granule Sinaptofizină Cromogranină Marcatorul tu Citosol NSE CD56 legat de membrană, n-cam MARCATORI SPECIFICI PENTRU DIFERENȚIEREA ENDOCRINEI

Nomenclatură - GEP-NET Carcinoid XX. s. top 1907 - Tumori cu prognostic mai bun în carcinoame Oberndorfer Caracteristică morfologică și argintie (celule argirofilice) Trăsătură Frankfurter Zeitschrift für Pathologie Zalatnai A. Instruire medicală, 2006 M Schott și colab. Dtsch Arztebl Int 2011

1960 Intestin anterior: plămân, stomac, duoden, jejun superior, pancreas Intestin mediu: ileon, apendice, coecum Intestin anterior: colon, rect OMS 1980 Sindromul carcinoid este cauzat doar de tumori producătoare de serotonină

OMS 1980 GEP-NET OMS 2000 GEP-NET I. Carcinoid 1. Bine dif. Tumora NE (WDNET) Carcinoid Carcinoid atipic II. Mucocarcinoidul III. Adenocarcinom carcinoid mixt IV. Leziunea pseudotumorală - Adenom - Incert/limită 2. Dif. NE cc. (WDNEC) 3. Dif. NE cc./celula mica cc. (PDNEC) 4. Exocrinendocrin mixt cc. (MEEC/MANEC) 1. NET G1 2. NET G2 OMS 2010 GEP-NET Carcinoid 3. NEC G3 celule mici/mari 4. Mixt exocrinendocrin cc. (MEEC/MANEC) 5. Leziunea asemănătoare tumorii (TLL) 5. Leziunea asemănătoare tumorii (TLL)

Demnitate TUMORI NEUROENDOCRINI TUMORI POTENȚIAL MALIGNI

Tumori NE Diagnostic histopatologic 2010 1. OMS (NET, NEC) 2. Grad 3. TNM UICC

Grad Ki67 indice Grad Mitoză I 3% 20%> 20 mitoză/10 NNL

TNM versiunea 7 - 2010 T1 T2 T3 T4 Loc pancreas, 2 cm Loc pancreas, 2 cm răspândire peripancreatică, dar nu se infiltrează în vase mari (Tr. Coeliacus, a. Mes.) Se infiltrează în vase mari (Tr. Coeliacus, a. Mes. .sup.) se infiltrează

TUMORILE PANCREASELOR NE (PNET) 1-2% din totalul tumorilor pancreatice Hormon producător neproductiv Funcțional nefuncțional Adult (vârstă medie: 58 ani), masculin = feminin Etiologie: Familiaris PNET MEN1 VHL NF1 Scleroză tuberoasă

Tumori sporadice NE DAXX, ATRX: transcripție/complex de remodelare a cromatinei Gene PNET PDAC MEN1 44% 0% DAXX, ATRX 43% 0% Gene în calea mtor 15% 0,80% TP53 3% 85% KRAS 0% 100% CDKN2A 0% 25% TGFBR1, SMAD3, SMAD4 0% 38% Jiao Y și colab., Science, 2011

TANCREEA CELULEI INSULATE

Insulinom - celule β benigne - Hipoglicemie - Cap, soliter, multiplex

Glucagonoma - celule α maligne - DM, leziuni cutanate necrozante buloase - apare la femeile aflate la menopauză

- Celulele G în gastrinomul malign - Capul pancreatic, peretele duodenal și țesutul moale din jurul pancreasului - Hiperplazia celulelor parietale: sindromul Zollinger-Ellison - Soliter

Somatostatinom - celule mal maligne - sindrom de somatostatinom: diabet, colelitiază, diaree, hipoclorhidrie, scădere în greutate, anemie

- VIPoma malignă a celulelor PP - sindrom Werner-Morrison (WDHA: diaree apoasă, hipokaliemie, aclorhidrie) - sindrom MEN1

Neoplazie endocrină multiplă Sindromul MEN Organe endocrine multiple Vârstă mai tânără Multifocală în interiorul unei glande Tumori mai agresive Tumorile sunt precedate de hiperplazie asimptomatică

BĂRBAȚI - SINDROMULUI Neoplazie endocrină multiplexă MEN I. (Sindromul Wermer):( Kr.: 11q13) - Adenom hipofizar - Glanda paratiroidă: Hiperplazie, Glanda tiroidă: Hiperplazia celulelor C - Pancreas: Tumori endocrine - Glanda suprarenală: Coticalis II.) ( Sindrom Sipple):( Kr.: 10) - Tiroidă: carcinom medular - Feocromocitom - Paratiroid: Hiperplazie MEN III. (IIb.): (Kr.: Necunoscut) - Tiroidă: carcinom medular

Sindromul MEN-1 (Wermer) Frecvența: 1/30.000 50.000 11q13, a.dom. moștenire Se dezvoltă gena supresoare tumorale la 30-85% din tumori

Hiperplazia paratiroidiană (90%) Afectează toate glandele Tumora pancreatică (80%) multiplă, malignă Insulinom, gastrinom Adenom hipofizar (65%) Prolactinom Adenom producător de hormoni somatotropi Hiperplazie cortexul suprarenal 3p Carcinom tiroidian, hiperplazie celulară C tiroidiană

Sindromul MEN-2 RET oncogen, 10q11.2, aut. Dom. MEN-2A (sindromul Sipple) - Tiroidă: carcinom medular multiplu - Feocromocitom - Paratiroid: Hiperplazie MEN-2B -Tiroid: carcinom medular multiplu - Feocromocitom - Ganglioneurinom mucocutanat, Marfan

Boala von Hippel Lindau Frecvență: mutație a genei supresoare 1/40000 vhl (3 î.Hr., dom.) Chisturi renale și pancreatice, carcinom renal, tumori NE, feocromocitoame, paraganglioame, hemangioblastom, limfangiom, cistadenom epididimal