Actualități în tratamentul cancerului renal cu celule clare - Terapie standard și noi opțiuni terapeutice

dr. Lajos Géczi, dr. Krisztián Nagyiványi Institutul Național de Oncologie, Departamentul de Chimioterapie „C” Departamentul de Medicină Internă - Oncologie și Farmacologie Clinică

Incidența tumorilor renale în rândul tumorilor maligne la adulți este de 2-3%. Este a șaptea cea mai frecventă tumoare la bărbați și a noua cea mai frecventă la femei. Conform datelor Ligii Cancerului, în Ungaria au fost înregistrate 1.173 de cazuri noi în 2010 și 1.562 la bărbați. Au existat 322 decese la femei și 496 decese la bărbați din cauza cancerului de rinichi. Incidența și mortalitatea cancerului renal sunt în creștere, parțial datorită studiilor imagistice mai frecvente și parțial datorită unei creșteri reale a incidenței.

Tumorile renale pot fi împărțite în două grupe majore: stocul de țesut renal și tumorile pelvine renale. Cea mai frecventă dintre acestea este tumoarea renală cu celule limpezi (70-85%), care provine din canalele proximale. De aici provine și cancerul renal papilar (tipurile I și II, 15%). Tumorile mai puțin frecvente ale rinichiului includ tumori cu celule cromofobe din canalele distale (5%) și oncocitom benign și tumori nediferențiate ale canalelor colectoare (tumora Bellini).

Factorii predispozanți pentru cancerul renal includ fumatul, hipertensiunea arterială, afecțiunile renale cronice, insuficiența renală, afecțiunile renale chistice și obezitatea. 2-3% din tumorile renale sunt ereditare.

50% din tumorile renale sunt detectate în studii pentru alte indicații (UH, CT, PET-CT). Simptomele clasice - triada durerii abdominale, urinării și rezistenței palpabile - sunt din ce în ce mai puțin vizibile. Alte simptome - scădere în greutate, febră, transpirație, hipertensiune arterială, hipercalcemie, număr mare de celule roșii din sânge - pot fi, de asemenea, suspectate.
Baza tratamentului oncologic este un diagnostic bazat pe histologia materialului prelevat dintr-un proces de încărcare sau metastază confirmată prin imagistică. Au existat progrese semnificative recente în tratamentul cancerului renal cu celule clare.

Tratament chirurgical

Au existat progrese semnificative recente în tratamentul cancerului renal cu celule clare. Tumorile operabile sunt îndepărtate prin chirurgie deschisă sau laparoscopică. Cea mai recentă metodă este tehnologia asistată de robot. În unele indicații, este posibil să se păstreze rinichiul dacă tumoarea este mică și limitată la unul dintre polii rinichiului, dar o tumoare mare sau centrală poate fi îndepărtată numai cu rinichiul. Necesitatea îndepărtării ganglionilor limfatici este controversată. În unele cazuri, poate fi luată în considerare intervenția chirurgicală pentru metastaze tumorale renale, în special în cazul metastazelor pulmonare sau osoase izolate.

O tumoare inoperabilă, locală extinsă sau metastatică necesită tratament sistemic. Tratamentul postoperator (adjuvant) sau preoperator (neoadjuvant) este în curs de investigare, în prezent nu este acceptat niciun protocol pentru nicio indicație.

Programul prognostic al medicației

Avem o terapie eficientă și direcționată pentru tratamentul farmacologic al tumorilor cu celule limpezi. Imunoterapia (combinații de interferon, interleukină și chimioterapie) a fost frecventă în anii 1980 și este utilizată rar astăzi. Tratamentul sistemic se bazează pe sistemul de criterii de prognostic al lui Motzer. Un factor de prognostic slab este starea generală slabă a pacientului (indicele Karnofsky 2,4 mmol/l. Dacă niciunul dintre aceștia nu este prezent, prognosticul este bun, moderat pentru unul sau doi factori și slab pentru mai mult de un factor. supraviețuirea este de 22 de luni, cu un prognostic mediu de 11,9 luni și un prognostic slab de 5,4 luni.

Clasificarea prognostică a lui Motzer a fost definită chiar și în momentul imunoterapiei, dar este folosită și astăzi în practica clinică și în studiile clinice recente. Noua clasificare Heng se bazează pe o evaluare a datelor clinice de la pacienții care primesc tratament țintit. De asemenea, ia în considerare nefrectomia, localizarea metastazelor, implicarea unuia sau mai multor organe și parametrii de laborator (număr de globule albe și trombocite).

Standarde de tratament medicamentos, oportunități finanțate

Tratamentul standard al tumorilor renale cu celule clare se bazează pe inhibarea tirozin kinazei (TKI) a factorilor de creștere endotelială vasculară (VEGF) de prima generație și a preparatelor inhibitoare mTOR. La pacienții cu prognostic bun și moderat, sunitinib (Sutent) sau pazopanib (Votrient) este recomandat în prima linie, interferon în cazuri selectate și temsirolimus (Torisel) în prognostic slab. Everolimus (Afinitor) acționează prin blocarea căii de semnalizare mTOR și este indicat după tratamentul cu TKI. Combinația de interferon + bevacizumab (Avastin) este adecvată pentru tratamentul pacienților cu prognostic bun și moderat, dar nu este finanțată în prezent în Ungaria. În a doua linie, axitinib (Inlyta) sau everolimus poate fi utilizat după tratamentul cu sunitinib, iar everolimus poate fi utilizat după terapia cu pazopanib. După un curs de interferon, administrarea de sunitinib, sorafenib (Nexavar), pazopanib sau axitinib poate fi o opțiune alternativă de tratament. Nu există niciun produs finanțat în prezent în cadrul celei de-a treia sau mai multe linii. În grupul cu prognostic slab, nu există nicio opțiune de tratament de a doua linie după tratamentul cu temsirolimus. Se recomandă implicarea pacienților în studiile clinice în linii de tratament nefinanțate.

Noi posibilități pentru medicamente

Pazopanib (Votrient) este un TKI oral de a doua generație care blochează receptorii VEGF 1, 2 și 3, receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR), receptorul α și β și receptorul factorului de celule stem (c-KIT).

Multicentrul, dublu-orb, randomizat, faza III. Studiul a inclus pacienți cu cancer renal local avansat sau metastazat (cel mai mult cu celule limpezi) care nu fuseseră tratați anterior (233 pacienți) sau care fuseseră tratați anterior cu interleukină sau interferon (202 pacienți). Pacienții au fost randomizați pentru a primi pazopanib 800 mg zilnic (290) și placebo (145) într-un raport 2: 1. Obiectivul primar a fost supraviețuirea fără progresie (SFP), iar cel secundar a fost supraviețuirea globală (OS). Alte obiective secundare au fost proporția respondenților (remisie combinată și parțială combinată), durata răspunsului terapeutic, siguranța și calitatea vieții. PFS median a fost de 4,2 luni vs. Au fost 9,2 luni în brațul placebo și în cei tratați cu pazopanib (toxicitate p 3, diaree 11%, hipertensiune arterială 16%, oboseală 11%). Diareea a apărut la 53%, hipertensiunea la 29%, oboseala la 11%, în timp ce gradul > 3 diaree a apărut la 7%, hipertensiune la 11%, oboseală la 5%.

Tivosanib este un TKI selectiv care acționează asupra receptorilor VEGF 1, 2, 3 la concentrații picomolare. Acționează numai asupra altor kinaze, cum ar fi c-KIT și receptorul factorului de creștere placentar, la concentrații mult mai mari, astfel încât profilul de efect secundar este de asemenea de așteptat să fie mai favorabil.

Pregătiri promițătoare

Pe baza studiilor, TKI par să fi atins eficacitatea maximă (PFS: 6,5-12 luni), astfel încât proiectarea studiilor se îndreaptă spre tratamente secvențiale. Formulările bazate pe noul mecanism de acțiune pot deveni din ce în ce mai importante.

Nivolumab este un anticorp monoclonal care inhibă receptorul PD-1, care poate reprezenta, de asemenea, o nouă opțiune imunoterapeutică în tratamentul tumorilor renale. Legarea receptorului și a ligandului (PD-L1) de moarte celulară programată (PD-1) are un efect imunologic negativ asupra funcției celulelor T, inhibă capacitatea celulelor imunocompetente de a recunoaște tumorile, respingerea tumorii. Prezența PD-L1 în tumorile renale și/sau micromediul său este asociată cu prognostic slab. Pregătirea este în prezent III. testul de fază este în curs.

Cabozantinib este un nou TKI care își exercită efectele la concentrații scăzute prin căile VEGFR-2 și c-MET. Inhibă angiogeneza tumorii, migrația celulelor tumorale, invazia, previne dezvoltarea rezistenței secundare în timpul tratamentului TKI și este eficient împotriva metastazelor osoase. Pentru cancerul tiroidian medular, FDA a aprobat medicamentul în SUA în 2012, care ar putea fi, de asemenea, promițător în tratamentul tumorilor de prostată, ficat și rinichi. Cabozantinib vs. pacienți multicentrici, de fază III, cu celule limpezi, metastatici, progresivi tratați cu unul sau mai mulți TKI. examinare.