terapie cu radiatii

Efectele tratamentelor anticanceroase

Infertilitatea, prin definiție, este atunci când nu ați conceput un făt după ce ați făcut sex regulat timp de un an. Gradul de infertilitate sau infertilitate după cancer variază și depinde de o serie de factori.formare. Fertilitatea poate fi afectată temporar și permanent sau epuizarea precoce a ovarelor poate apărea după o perioadă temporară de fertilitate după tratament, însoțită de infertilitate. Majoritatea studiilor la femei descriu o scădere a fertilității, nu în totalitate corectă, cu apariția amenoreei, adică a absenței ciclurilor menstruale.

Efectele chimioterapiei asupra ovarelor

Efectul negativ clar al chimioterapiei asupra foliculilor primordiali din cortexul ovarian a fost demonstrat în mod clar mai întâi prin examinări histologice. Chimioterapia poate provoca atrofia ovarelor și distrugerea foliculilor primordiali. Mecanismul exact al leziunii ovocitelor cauzate de agenții chimioterapeutici nu este încă cunoscut. Unele studii arată că ovocitele și moartea celulelor foliculare apar după tratament. În plus, mai multe studii au descris o creștere a fibrozei locale a cortexului ovarian și deteriorarea aportului de sânge ca efecte secundare ale terapiei anti-cancer, care pot agrava și mai mult tabloul și pot contribui la dezvoltarea infertilității timpurii.

Severitatea leziunilor ovariene este afectată în mod semnificativ de vârsta pacientului și, la o vârstă mai avansată, doze mai mici și mai mici de agenți chimioterapeutici pot provoca pierderea de organe. Deoarece ovarele tinerilor conțin încă un număr foarte mare de foliculi, acest lucru le face mai rezistente la utilizarea agenților chimioterapeutici, astfel încât numai doze mai mari de chimioterapie pot provoca insuficiență ovariană precoce decât la pacienții mai în vârstă. Scăderea rezervei foliculare poate duce la epuizare ovariană timpurie și menopauză la ani după chimioterapie, chiar dacă vârsta pacientului era încă foarte scăzută în momentul chimioterapiei. Există o serie de teste de laborator care pot fi utilizate pentru a evalua capacitatea de rezervă a ovarelor, oferind o oportunitate de a discuta despre necesitatea unor posibile opțiuni de întreținere a fertilității înainte de chimioterapie (de exemplu, FSH seric, hormon anti-Müllerian - AMH, estradiol, inhibină B numărarea foliculilor cu ultrasunete, determinarea volumului ovarian).

Un tabel cu efectele gonadotoxice ale diferiților agenți chimioterapeutici a fost pregătit de Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) (Tabelul 1). Fiecare agent chimioterapeutic a fost grupat în funcție de probabilitatea ca agentul să provoace amenoree. Ciclofosfamida, busulfanul, procarbazina, clorambucilul și melfalanul sunt în frunte, în timp ce metotrexatul sau fluorouracilul pot fi utilizate cu un risc minim.

Chimioterapia utilizată nu numai în cancer, ci și în bolile autoimune, de exemplu, poate provoca insuficiență ovariană. Ciclofosfamida utilizată în nefrită lupică sau lupus neuropsihiatric poate duce la insuficiență ovariană precoce, dar poate fi, de asemenea, o consecință a protocolului de tratament pentru lupus eritematos sistemic; în fiecare caz, vârsta pacientului și doza de ciclofosfamidă cumulativă (sau alt agent chimioterapeutic utilizat) la momentul tratamentului sunt decisive în dezvoltarea gradului de deteriorare.

Efectele terapiilor biologice asupra ovarelor

Terapiile biologice, care sunt deja utilizate la nivel mondial în tratamentele anti-cancer în ultimul deceniu, sunt medicamente promițătoare pentru viitor. Au crescut semnificativ speranța de viață a pacienților cu cancer în multe cazuri (de exemplu, imatinib în LMC, trastuzumab în cancerul de sân, bevacizumab și cetuximab în cancerul colorectal). Industria farmaceutică lucrează în prezent la dezvoltarea mai multor molecule cu mecanisme de acțiune similare, acționând asupra căilor de transducție a semnalelor care reglează diviziunea celulară (de exemplu, inhibitori ai receptorilor/intracelulari ai tirozin kinazei, inhibitori multikinazici, inhibitori VEGF, inhibitori EGFR). Efectul majorității acestor medicamente asupra funcției gonadale este încă necunoscut, imatinibul singur fiind descris ca nu afectează maturarea foliculară și funcția sexuală. Cu toate acestea, având în vedere utilizarea pe scară largă așteptată a terapiilor biologice, efectele adverse potențiale ale acestora trebuie luate în considerare în viitor.

Efectele gonadotoxice ale agenților chimioterapeutici

Probabilitatea de a dezvolta amenoree permanentă ca urmare a agentului chimioterapeutic utilizat. ABVD: Adriamicină, Bleomicină, Vinblastină și Dacarbazină; CMF: ciclofosfamidă, metotrexat, 5-fluorouracil; CAF: Ciclofosfamidă, Doxorubicină, 5-Fluorouracil; FEC: 5-fluorouracil, epirubicină, ciclofosfamidă; AC: Doxorubicină, ciclofosfamidă; CE: epirubicină, ciclofosfamidă; CHOP: ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison; CVP: ciclofosfamidă, vincristină, prednison; LMA: leucemie mieloidă acută; TOATE: leucemie limfoidă acută.

Risc ridicat (80%)	Risc necunoscut
Monoterapie	Ciclofosfamidă Busulfan Melphalan Chlorambucil Dacarbazină Procarbazină Ifosfamidă Thiotepa Azot Muștar	Antraciclină Cisplatină Carboplatină Ara-C	Metotrexat Bleomicină 5-Fluorouracil Actinomicină-D Alcaloizi Vinca Mercaptopurină Etopozid Fludarabină	Taxani Oxaliplatin Irinotecan Anticorpi monoclonali Inhibitori ai tirozin kinazei
Combinații și radioterapie	Transplant de doze mari de ciclofosfamidă/busulfan și celule stem hematopoietice Iradierea ovariană în CMF, CAF, FEC x6 femei 40 ani CHOP, CVP AML, TOATE protocoalele AC x4 la femeile 40 ani>

Efectul radioterapiei asupra ovarelor

Radiații craniene: radioterapia craniană afectează producția de hormoni, inclusiv funcția sexuală a pacientului, prin perturbarea axei hipotalamo-hipofizo-ovariană. De exemplu, deficitul de gonadotropină din cauza dozelor mai mici (24 Gy) utilizate în leucemia limfoidă acută (LLA), hipogonadismul central poate duce la întârzierea pubertății și la pierderea perioadelor. Cu toate acestea, pe lângă întreruperea producției de hormon gonadotrop, unele mecanisme ipotezate ale sistemului nervos central responsabile de dezvoltarea/întârzierea pubertății pot fi afectate.
Iradierea abdominală: Cel mai mare risc de epuizare ovariană precoce este iradierea abdominală locală. Radioterapia abdominală primită în copilărie pune în pericol absența completă sau debutul complet al pubertății, dar există și un risc de epuizare ovariană precoce la pacienții la care dezvoltarea și apariția pubertății nu sunt afectate. Radioterapia uterină în copilărie are ca rezultat un volum uterin mai scăzut, ceea ce crește riscul de avort spontan în trimestrul doi până la al treilea, chiar și în sarcinile spontane sau induse.

Transplant de măduvă osoasă

Un procent foarte mare de pacienți care au suferit transplant de măduvă osoasă sunt afectați de infertilitate, mai ales că transplantul este de obicei precedat de tratamentul condiționat cu chimioterapie (alchilantă) sau iradiere a întregului corp. Un studiu european amplu a analizat aproape patruzeci de mii de pacienți cu transplant de măduvă osoasă și un total de 232 au reușit să fertilizeze după transplant. Treizeci dintre aceștia au folosit o formă de reproducere asistată, mai mulți dintre ei au putut să își îndeplinească funcția de reproducere folosind, de exemplu, embrioni congelați sau spermă înainte de transplantul de măduvă osoasă.

Urmare

Tehnici de conservare a fertilității

Terapia hormonală

Ovarele sunt active până la aproximativ trei luni din cauza producției intense de gonadotropină, dar de la aproximativ șase luni până la adolescență, când secreția de gonadotropină este minimizată, ovarele intră într-o fază de repaus. În acest stadiu, administrarea analogilor GnRH este complet inutilă, deoarece secreția de gonadotropină este deja foarte scăzută, dar de la debutul adolescenței, se așteaptă același efect de la agenți ca la adulți. Un singur studiu a examinat utilizarea concomitentă a analogilor GnRH cu agenți chimioterapeutici la adolescente (15-20 de ani) la nouă pacienți. Analogii GnRH s-au dovedit a fi eficienți în acest studiu, deoarece toți pacienții și-au recăpătat ciclurile menstruale după chimioterapie, dar pacienții care nu au primit analogi GnRH concomitent cu chimioterapia au dezvoltat amenoree secundară.

Prin urmare, în general, pe baza celor câteva studii disponibile, analogii GnRH pot avea într-adevăr un anumit grad de efect protector asupra populației de ovocite ovariene împotriva agenților chimioterapeutici. Din motive biologice, această metodă poate fi utilizată doar cu o anumită eficacitate la pacienții adolescenți, iar utilizarea de rutină înainte de adolescență nu este recomandată. Studii prospective, randomizate și controlate pentru a sprijini eficacitatea, precum și urmărirea pe termen lung ar fi totuși necesare pentru a susține eficacitatea acestei proceduri.

Transpunerea ovariană

Prin urmare, procedura este recomandată în cazurile în care pacientul primește iradiere abdominală din cauza bolii sale de bază - fie pe una, fie pe ambele părți. Dezavantajul este că dezavantajele și avantajele pe termen lung ale metodei nu sunt încă pe deplin înțelese și nu garantează protecția ovariană (în mai puțin de 50% din cazuri poate oferi protecție pentru păstrarea funcției ovariene). Procedura se aplică nu numai adulților, ci și copiilor, dar în acest caz sunt disponibile și mai puține date despre eficacitatea metodei.

Congelarea și crioconservarea ovocitelor

Metoda poate fi utilizată doar la pacienții cu cicluri menstruale, deoarece doar în acest caz stimularea hormonală a ovarelor poate duce la ovocite mature, astfel încât utilizarea acesteia înainte de pubertate nu este recomandată. Un alt dezavantaj major este că stimularea hormonală a ovarelor consumă mult timp - durează aproximativ două săptămâni - ceea ce în cazul unei malignități nou diagnosticate poate duce chiar la o întârziere fatală la începerea terapiei.

O alternativă poate fi colectarea ovocitelor imature din ovare și apoi maturizarea lor în condiții de laborator (IVM, maturare in vitro). Oocitele imature pot fi recoltate în orice etapă a ciclului menstrual (atât luteal cât și folicular), dar pot fi chiar recuperate din țesutul ovarian îndepărtat, deci poate fi efectuat în paralel cu, de exemplu, înghețarea țesutului ovarian (vezi mai târziu). După maturarea in vitro a ovocitelor, ovocitele mature sunt înghețate. Oocitele sunt colectate la 36 de ore după administrarea HCG, deci timpul necesar pentru întreaga procedură este relativ mic (poate fi efectuat în 2 până la 10 zile). Această tehnică ar putea fi utilizată fie în adolescență, fie înainte de adolescență, deși, după cunoștințele noastre, nu au fost efectuate studii. Rata de fertilizare a ovocitelor obținute după maturare este de 60-70%, dar rata sarcinii este mai mică decât metoda care urmează metodei FIV clasice. Datorită numeroaselor sale avantaje (de exemplu, nu necesită stimulare ovariană, este rapidă, poate fi efectuată fără partener sau poate fi efectuată și la pacienți tineri) este o perspectivă excelentă.

În general, prin urmare, această procedură este recomandată pacienților adulți care nu au un partener în momentul selectării și utilizării unei metode de menținere a fertilității. Nu este recomandat pacienților mai tineri, chiar și în combinație cu ovocite mature sau imature, deoarece ovarele pot fi accesate de obicei numai vaginal, ceea ce nu este o procedură adecvată pentru minori. Puțini pacienți cu cancer au folosit această metodă pentru a-și menține fertilitatea și nu există date justificate statistic despre succesul metodei.

Congelarea și crioconservarea embrionilor

Este important să subliniem că, în timp ce congelarea ovocitelor, deși a suferit o dezvoltare semnificativă în ultimii ani, necesită o tehnică mult mai sofisticată, depozitarea congelată a embrionilor este o metodă bine stabilită, răspândită, extrem de eficientă. Embrionii sunt ușor de înghețat și au o rată ridicată a sarcinii (în jur de 30-40%) după decongelare și transfer. Congelarea se poate face prin metoda „congelării lente” sau prin vitrificare, ambele fiind la fel de eficiente, iar metoda adecvată poate depinde de centrul FIV particular, de propria experiență. Au existat doar o mică proporție de sarcini provenite din ovocite care au fost înghețate și apoi fertilizate în condiții de laborator, probabil datorită structurii speciale a ovocitelor, care le oferă o protecție suplimentară împotriva factorilor de stres externi, cum ar fi înghețarea.

În general, prin urmare, congelarea embrionilor este o tehnică bine dezvoltată și de succes care poate duce la 25-35% sarcină, dar în multe cazuri, din cauza dezavantajelor enumerate mai detaliat mai sus, nu este o metodă viabilă, în special pentru tineri.

Tabelul 2 Rezumatul avantajelor/dezavantajelor celor mai importante proceduri de întreținere a fertilității

Congelarea și depozitarea țesutului ovarian

Pentru prima dată în Ungaria, Clinica Versys - Institutul de Reproducere Umană a primit un permis de cercetare pentru înghețarea și depozitarea țesutului ovarian. Puteți afla mai multe despre metodă din bara de meniu de pe pagină.