Diabet

Jurnalul Fundației pentru Diabet (ISSN 1586-4081)

Jurnalul Societății Maghiare de Hipertensiune (ISSN.

Acasă »Revistă» Hipertensiune arterială »Hipertensiune arterială 2016/2» Tratamentul eficient al anemiei

Autor: Dr. Ambrus Csaba Data încărcării: 2016.10.13.

Eritropoietina umană recombinantă

Tratamentul cu eritropoietină este una dintre cele mai frecvent utilizate terapii biologice, în primul rând pentru ameliorarea anemiei în bolile renale cronice și cancerul. Acesta înlocuiește o cantitate insuficientă de hormon din rinichi, care este esențială pentru formarea sângelui. Cu ajutorul acestuia, numărul de transfuzii necesare poate fi redus semnificativ, iar calitatea vieții pacienților poate fi clar îmbunătățită.
Numărul normal de sânge este esențial în timpul utilizării. Urmărirea este o sarcină care necesită multă atenție și experiență, deoarece rezultatele ajustărilor dozei sunt vizibile doar în câteva săptămâni.

Una dintre cele mai frecvente complicații ale bolilor renale cronice este anemia, adică anemia de origine renală. Această complicație este întâlnită la pacienții a căror funcție renală este mai mică de jumătate din funcția lor sănătoasă, adică capacitatea funcțională estimată (GFR: rata de filtrare glomerulară) este sub 60 ml/min. Cu o funcție renală slabă, anemia este mai frecventă și mai severă, deci este cea mai frecventă la pacienții dializați sau care primesc deja tratament și apoi provoacă cea mai severă anemie. 15 la sută dintre pacienții cu GFR între 30 și 60 ml/min, 50 până la 60 la sută dintre cei sub 30 ml/min și 90 la sută dintre cei care necesită terapie de substituție renală.

GFR - eGFR

GFR (rata de filtrare glomerulară) este raportul de filtrare al corpusculului renal: cantitatea de plasmă, exprimată în ml, pe care rinichii o elimină de deșeuri într-un minut.

GFR este în principiu calculat pe baza nivelurilor de creatinină. Creatinina este produsă în organism ca produs final al metabolismului muscular, astfel încât nivelurile sale depind nu numai de funcția rinichilor, ci și de masa musculară. (De exemplu, același nivel de creatinină la un pacient în vârstă cu masă musculară redusă înseamnă un RFG semnificativ mai scăzut decât la un sportiv tânăr și muscular.) Prin urmare, creatinina singură nu caracterizează bine funcția renală, dar diferite metode de calcul al RFG elimină această problemă .

GFR poate fi măsurat prin colectarea de urină sau calculat folosind formule matematice complexe bazate pe nivelul creatininei, vârsta, sexul, rasa, greutatea corporală (acesta este eGFR, unde prefixul „e” este o abreviere a cuvântului englezesc „estimat”).

Anemie

Anemia apare atunci când numărul de celule roșii din sânge care transportă oxigen în sânge și molecula purtătoare de oxigen, hemoglobina, este anormal de scăzut. La bărbații sănătoși, concentrațiile de hemoglobină sub 130 g/l și la femeile sub 120 g/l vorbesc de anemie. Anemia semnificativă poate duce la oboseală sau dificultăți de respirație, scăderea performanțelor fizice și mentale, o calitate mai scăzută a vieții și creșterea mortalității.

Celulele roșii din sânge se dezvoltă în măduva osoasă, celulele stem ale măduvei osoase. Formarea și maturarea lor sunt lungi, aprox. Proces care durează 3 săptămâni. În primele două săptămâni, prezența unui hormon numit eritropoietină este predominantă. Fără eritropoietină, dezvoltarea globulelor roșii nu începe și nivelul acestui hormon determină rata producției de celule sanguine. Pentru a se forma celule roșii din sânge sunt necesare multe alte componente. Cele mai importante dintre acestea sunt fierul, acidul folic, vitamina B12 și, potrivit cercetărilor recente, vitamina D. Un fapt interesant este că aproximativ două milioane de celule roșii din sânge se formează în corpul nostru în fiecare secundă (!).

Anemie în bolile renale

Cauza anemiei renale este deficiența completă sau parțială a eritropoietinei. Acest hormon este produs în celulele speciale ale rinichiului care detectează cantitatea de oxigen disponibilă în țesutul renal. În absența oxigenului, producția de eritropoietină crește, rezultând o creștere a numărului de globule roșii în câteva săptămâni, îmbunătățind astfel capacitatea de transport a oxigenului din sânge. Pe măsură ce funcția renală scade, producția de eritropoietină scade în plus față de funcția secretorie. Mai puțină eritropoietină reduce hematopoieza măduvei osoase și crește anemia. Ficatul este capabil să producă cantități mici de eritropoietină, dar acest lucru nu este suficient pentru a menține hematopoieza normală.

Deficitul de fier și deficitul de acid folic și vitamina B pot fi o altă cauză a anemiei la pacienții cu insuficiență renală.

Celulele roșii din sânge ale persoanelor sănătoase sunt de cca. Acestea circulă în fluxul sanguin timp de 120 de zile și apoi mor în țesuturile limfoide, în primul rând în splină. În multe boli, inclusiv bolile renale, durata de viață a globulelor roșii este mai scurtă, în medie în jur de 90 de zile. Motivul pentru aceasta nu este încă cunoscut, dar poate contribui, de asemenea, la deteriorarea mecanică a celulelor roșii din sânge în cazul proceselor inflamatorii cronice și a bolilor renale.

Eritropoietina

Înainte de anii 1990, transfuziile de sânge sau transfuziile erau folosite pentru ameliorarea simptomelor anemiei severe. Aceasta este în esență o procedură sigură, dar are potențialul pentru o serie de complicații (transmiterea infecției, reacții de transfuzie), reduce șansele unui transplant ulterior de organ și nu există o cantitate nelimitată de produse din sânge disponibile.

Eritropoietina a devenit disponibilă ca medicament pentru tratamentul anemiei renale după 1986. Eritropoietina este un hormon complex de tip proteic, cu patru lanțuri majore de carbohidrați, pe lângă aminoacizi. Datorită complexității sale, nu poate fi produs prin metode chimice convenționale. Acestea sunt produse de dispozitivele biotehnologice din celulele vii, numite „bioreactoare”, și apoi extrase din ele. Regiunea genetică a ADN-ului care codifică eritropoietina a fost izolată în 1983 și a fost introdusă pentru prima dată în alte celule în 1985. Eritropoietina produsă în culturi celulare este extrasă, purificată și verificată pentru activitate, puritate și stabilitate prin metode biochimice complexe înainte de a fi comercializată ca medicament. Molecula astfel produsă se numește eritropoietină umană recombinantă.

În ultimele decenii, marile companii farmaceutice au dezvoltat multe tipuri diferite de eritropoietină. Secvența de aminoacizi a porțiunii proteice a moleculelor este aceeași, diferind în cele patru lanțuri de carbohidrați. Aceste modificări determină în primul rând durata acțiunii, adică frecvența administrării medicamentului.

Costul dezvoltării unei noi molecule de eritropoietină este de peste 800 milioane dolari și va dura aproximativ 8-10 ani, depășind semnificativ costul și timpul necesar dezvoltării medicamentelor convenționale. Ciclul de dezvoltare include, de asemenea, studii clinice care implică voluntari pentru a demonstra eficacitatea și siguranța noii molecule. Eficacitatea studiilor clinice este o cerință fundamentală pentru marketing.

După expirarea brevetului de protecție a medicamentului original, alte companii farmaceutice dezvoltă, de obicei, propriile formulări „aftermarket”. În cazul medicamentelor tradiționale, acestea se numesc generice. Astfel de formulări de terapii biologice sunt medicamente „biologic similare” sau „biosimiler”, deoarece unele procese biotehnologice trebuie re-dezvoltate, ceea ce poate duce la o formulare foarte similară, dar nu neapărat identică cu cea originală. Pentru a verifica siguranța medicamentelor, o parte semnificativă a studiilor clinice ar trebui să fie efectuate din nou înainte de a fi introduse pe piață. Dezvoltarea și producția de biosimilari depășește, așadar, costurile genericelor convenționale cu un ordin de mărime.

Din costurile deosebit de ridicate de dezvoltare și fabricație rezultă că, la fel ca alte terapii biologice, preparatele de eritropoietină sunt foarte scumpe. În Ungaria - și, de asemenea, în multe alte țări - pacienții pot obține medicamentul gratuit, de obicei cu sprijin 100%. Pentru pacienții cu rinichi, medicamentul este furnizat de centrele de dializă, în alte boli, acesta poate fi declanșat de obicei într-o farmacie contra prescripției.

Următoarele preparate sunt disponibile în prezent în Ungaria: Aranesp, Binocrit, Eporatio, Mircera, NeoRecormon, Retacrit. Medicamentele sunt disponibile în seringi de unică folosință preumplute. Fiecare medicament este disponibil în concentrații diferite (exprimate în unități internaționale - UI - sau micrograme - µg -). Preparatele trebuie transportate și depozitate la frigider (dar nu congelate!). De obicei se administrează sub piele și rareori intravenos.

Tratamentul eritropoietinei în bolile renale

În afecțiunile renale, eritropoietina se administrează în mod regulat, de obicei săptămânal, bisăptămânal sau lunar, în funcție de tipul de medicament și de nevoile pacientului. Doza se modifică pe baza numărului normal de sânge și poate fi temporar reținută. O cantitate adecvată de fier este, de asemenea, necesară pentru eficacitatea tratamentului cu eritropoietină; De obicei, eritropoietina trebuie continuată până la sfârșitul vieții pacientului sau până când i s-a efectuat un transplant de rinichi, deși unii pacienți care au suferit un transplant de rinichi au nevoie de eritropoietină. Interesant este că în unele boli de rinichi, de ex. în bolile renale polichistice, o proporție semnificativă de pacienți nu necesită eritropoietină.

Nu toată anemia în bolile renale necesită tratament cu eritropoietină. Indicarea acestui lucru și supravegherea terapiei sunt responsabilitatea unui nefrolog.

Desigur, nivelul hemoglobinei care trebuie atins cu terapia cu eritropoietină trebuie individualizat. Cu toate acestea, mai multe studii clinice au arătat că hemoglobina nu trebuie corectată complet la normal la subiecții sănătoși la pacienții renali din cauza unui număr de complicații, de ex. catastrofă vasculară cerebrală (accident vascular cerebral), posibil crescând șansele de a dezvolta anumite tumori. Din câte știm, nivelul optim de hemoglobină în bolile renale avansate este cuprins între 100 și 120 g/l.

Interesant, terapia eritropoietinei nu s-a dovedit niciodată că îmbunătățește în mod direct supraviețuirea renală, dar este clar că calitatea vieții, performanța și multe funcții cardiovasculare ale pacienților se îmbunătățesc odată cu tratamentul.

Posibilități de aplicare în alte boli

Pe lângă afecțiunile renale, eritropoietina este utilizată în multe alte afecțiuni. Este predominant în anemie ca o complicație a chimioterapiei la pacienții cu cancer. Poate fi utilizat și la pacienții care suferă deja de anemie și urmează să fie supuși unei intervenții chirurgicale majore. Pacientul primește eritropoietină cu săptămâni înainte de operație și apoi i se prelevează sânge de la pacient înainte de operație, care este returnat în sistemul vascular atunci când sângele este pierdut în timpul intervenției chirurgicale.

Utilizarea non-medicală a eritropoietinei

Un „număr sanguin mai bun”, niveluri mai ridicate de hemoglobină măresc performanța, îmbunătățesc rezistența. Eritropoietina recombinantă a fost introdusă pentru prima dată ca agent dopant în sporturi, cum ar fi alergarea pe distanțe medii și lungi, ciclismul sau înotul, unde este necesar un transport abundent de oxigen pe termen lung. Deși un medicament dopant care a fost interzis din 1990, abia după 9 ani s-a dezvoltat o metodă care ar putea distinge eritropoietina administrată extern de cea produsă de rinichii săi. În schimb, rămânând sau ținând tabere de antrenament la altitudini de 2.000.000 deasupra nivelului mării pentru perioade lungi de timp, sportivii „primesc” în mod legal eritropoietina prin producția crescută de auto-eritropoietină.

Nivelurile de hemoglobină mai ridicate decât cele normale cu eritropoietina nu sunt sigure. În acest caz, densitatea sângelui crește, drept urmare cresc șansele de tromboză, accident vascular cerebral, infarct și anumite tipuri de cancer.

O serie de noi medicamente orale sunt dezvoltate pentru a spori producția lor de eritropoietină, în principal în ficat. Astfel, în viitor, poate că tratamentul anemiei la pacienții cu rinichi va fi, de asemenea, mai simplu, mai ușor.

Dr. Csaba Ambrus

Medicină internă, nefrolog, medic șef al Profilului Nefrologie-Hipertensiune al Spitalului didactic St. Imre din Budapesta. Pe lângă îngrijirea pacienților internați din spital, Ambulatoriul de Nefrologie și B. Braun Avitum I. Își îngrijește pacienții cu rinichi la centrul ei de dializă. Ține în mod regulat prelegeri universitare și de formare profesională, publică și corectează reviste științifice străine. Principalul său subiect de cercetare este studiul tulburărilor metabolismului osos și mineral și ale hematopoiezei la pacienții cu rinichi.