9. n éh. k N. prof. Clauder Ottó. Din tar ta lom. Revizuirea farmacochimică a antipsihoticelor atipice

Recomandați documente

A M A G Y A R G Y O G Y S Z E R E S Z T U D OMÁ N Y I T Á R S A S L G A P J A

președinții sunt înfometați

Revizuirea farmacochimică a antipsihoticelor atipice

Medicamente care acționează pe axa incretinei în tratamentul diabetului de tip 2

Probleme actuale în distribuția online a medicamentelor

Prof. Ottó Clauder Proceduri individuale de acordare a licențelor

LVIII. AN Septembrie 2014 ISSN 0017–6036

RAPORT ANUAL ȘI AGENȚIE

LVIII. ANI DE AN 58. 525–588 septembrie 2014 „FARMACEUTICE” este revista Societății Farmaceutice Maghiare. Publicat de Societatea Farmaceutică Maghiară, 1085 Budapesta, Gyulai Pál u. 16. Editor responsabil: Prof. dr. Redacția Éök Szökő: 1085 Budapesta, Gyulai Pál u. 16. Telefon: 483-1466 E-mail: [e-mail protejat]; site-ul web: http://www.mgyt.hu Redactor-șef: dna Takács dr. Krisztina Novák Redactor-șef: Dr. Zoltán Hankó Redactori: Dr. Tamás Bozó Dr. Attila Bódis Dr. István Laszlovszky Dr. János Pintye Dr. István Télessy Redactor-șef: Miklós Ottlik Editor: Csaba Oláh Redacție: Dr. . Tünde Ambrus Dr. Antal István Dr. Ildikó Cseh Dr. Dezső Csupor Dr. Ádám Dávid Prof. dr. György Falkay Dr. Balázs Hankó Dr. Kovácsné dr. Ildikó Bácskay Dr. Csilla Major Dr. Csongor Szabó Vitányiné dr. Magdolna Morvai Nu ne angajăm să păstrăm sau să returnăm manuscrise și anexele acestora.

Societatea maghiară de științe farmaceutice, 1085 Budapesta, Gyulai Pál u. 16. Tel./fax: (06-1) 266-9433 Abonament: Farmacie farmaceutică (1085 Budapesta, Gyulai Pál u. 16.) prin mandat poștal intern sau prin transfer în contul de transfer MGYT: OTP VIII. filiala raionului, Budapesta, József krt. 33. Cont de decontare MGYT: 11708001-20530530 Număr de verificare fiscală: 19000754-2-42 Taxă de abonament: pentru tot anul 24.000 HUF + 5% TVA; prețul unui exemplar: 2000 HUF + 5% TVA. Realizat în 1650 de exemplare. Tipărire: Print Invest Magyarország-H Zrt., 1053 Budapesta, Papnövelde út 8. II. em. 26. Lider responsabil: László Ványik Director general Gyogysdzereszet_2014-September.indb 525

publicații de perfecționare Farmacie 58. 527-538. 2014.

Folosind literatura colectată pentru teza de diplomă a lui Boróka V. Tolnay, student în anul 5 la farmacie. Supervizor: Krisztina Takácsné Novák.

în ciuda sosirii continue a antipsihoticelor din a doua generație - a crescut mai degrabă decât a scăzut. Cele 31 de antipsihotice din tabelul I pot fi clasificate chimic în patru grupe structurale (fenotiazine, tioxantene, butirofenone, derivați de bis-fluorofenilbutilpiperidină) conform practicii anterioare. Dintre aceștia, grupul derivaților fenotiazinici este încă cel mai populat, cu 17 compuși în tabelul nostru. Diferențele structurale dintre acești compuși, de asemenea neschimbate, se caracterizează prin

compușii mai noi s-au format, de asemenea, prin atașarea diferitelor elemente structurale la pozițiile N10 și C2 ale coloanei vertebrale a fenotiazinei (Fig. 1). Antipsihoticele de a doua generație pe piață în Ungaria și/sau în străinătate sunt enumerate în anexa II. prezentată în tabel. Gruparea celor 23 de compuși în funcție de structura lor chimică este o sarcină mai dificilă decât în cazul compușilor tipici, deoarece elementele structurale date ca nume de grup nu pot fi considerate întotdeauna ca având un efect fundamental asupra efectului, cel puțin Tabelul I.

Antipsihotice de prima generație Substanță activă Fenotiazine acepromazină ciamemazină fluxenazină clorpromazină levomepromazină mesoridazină perazină perfenazină periciazină pipotiazină proclorperazină promazină prometazină protipendil tioridazină trifluoperazină Tioxantină

Fluphenazine clorhidrat Fluphenazine decanoas Fluphenazine enanti Clorpromazine clorhidrat Levomepromazine clorhidrat Levomepromazine maleas

Tioridazină Clorhidrat de tioridazină Clorhidrat de trifluoperazină Flupentixol diclorhidrat Clorhidrat de clorprotixen Zuclopenthixol decanoas

Bromperidolum Bromperidol decanoas Droperidolum Haloperidolum Haloperidol decanoas

pipamperon timiperonă Derivați de bis-fluorofenilbutilpiperidină fluspirilen penfluridol pimozidă

În circulație în Ungaria: + în străinătate: # # # # + + # + # # # # + # # # # # # +

Figura 1: Antipsihotice de prima generație Continuare pe pagina următoare

Continuare din pagina anterioară

Figura 1: Antipsihotice de prima generație

astfel de studii de relație structură-activitate nu au fost publicate până în prezent. Primul grup de „benzamide” include în prezent 6 compuși (Figura 2). Trei (amisulprid, sulpirid, tiaprid) sunt disponibile și în Ungaria, cisapridul este oficial în farmacopee, în timp ce cei doi compuși mai noi, nemonapridul și remoxipridul, sunt disponibili numai în străinătate. Aceștia împart o structură fenil-CO-NH,

la care este atașat un lanț lateral care conține azot, capabil să interacționeze în toți cei șase compuși. Mediul atomului de azot, care este în mod obișnuit la 2 sau 3 atomi de carbon, este variabil, similar cu cel al antipsihoticelor de primă generație. Acest azot poate fi o grupare amino terțiară alifatică dintr-o grupare amino terțiară alifatică (tiapridă), un inel pirolidinic (patru compuși) sau, ca în cazul cisapridului, un azot terțiar aliciclic. În structura acestuia din urmă, heterociclul este

531 II. foaie de calcul

Antipsihotice de a doua generație Ingredient activ Benzamide amisulpridă cisapridă

Compus de farmacopee Amisulpridum Cisapridum monohydricum Cisapridi tartras

Disponibil în Ungaria: + în străinătate: # + #

remoxipridă # sulpiridă Sulpiridum + # tiapridă Tiapridi clorhidrat + Compuși triciclici (Dibenzodiazepine, dibenzooxazepine și dibenzotiazepine) amoxapină # aszenapină # clozapină Clozapinum + # olanzapină + # quetiapină + # zotiapină + aureza # paliperidonă # perospironă # risperidonă Risperidonă + # sertindol + # ziprasidonă + #

atomul său de carbon atașat lanțului este un centru de chiralitate. Până în prezent, doar două dintre ele (sulpiridă și remoxipridă) au fost comercializate sub formă enantiomeric pură (izomer S), deși cisapridul s-a dovedit a fi, de asemenea, unul dintre enantiomerii cu rotire dreaptă (în acest caz R) [5]. Comparând structurile, pare a fi o cerință de bază că eficiența necesită un centru de bază aproape de coloana vertebrală a benzamidei. Interesant este faptul că poziția C2 a inelului benzenic are un substituent metoxi scăzut, electronegativ, mai puțin reactiv pentru toți compușii, în timp ce poziția C6 este probabil nesubstituită (cu excepția remoxipridei), probabil și pentru eficiență. Prezența unui substituent bogat în electroni în poziția C5 este importantă pentru efect, dar diferită în ceea ce privește electronegativitatea (Cl> OCH3> SO2CH3

SO2C2H5> SO2NH2) este permisă substituirea. O caracteristică comună a doi compuși înrudiți cu C5, sulpirida și amisulprida, este că aceștia au fost identificați atât în antagoniștii receptorilor de dopamină D2, cât și D3.

un efect agonist al receptorului GHB (acid gamma-hidroxibutiric) [6]. Al doilea grup este format în principal din compuși „triciclici” (Figura 3). Un element structural caracteristic al antipsihoticelor aparținând acestuia este heterociclul cu șapte membri condensat liniar cu inele aromatice. Există unul sau doi heteroatomi (N, O, S) în acest inel mediu, pe bază de dibenzodiazepină (clozapină), dibenzooxazepină (amoxapină), dibenzotiazepină (quetiapină), tienobenzodiazepină (olanzapină), dibenzotiepină (zotepină). Porțiunea legată de triciclu conține un centru de bază derivat din piperazină pentru patru compuși și din dimetilamino pentru zotepină. O excepție în mai multe privințe este structura aszenapinei, în care condensatul (coloana vertebrală dibenzoxoxazepinopirolidină) a devenit tetraciclic prin introducerea inelului pirolidinic care poartă centrul de bază. Substituentul de clor din sistemul inelar poate fi un element structural care joacă un rol în efect, dar nu este esențial pentru acesta, deoarece apare doar în patru din cei șase compuși.

Figura 2: Antipsihotice de a doua generație (bezamide)

Figura 3: Antipsihotice de a doua generație (compuși triciclici)

Anterior, în cel de-al treilea grup de antipsihotice de a doua generație, am menționat sub denumirea „alți compuși” cele patru medicamente disponibile pe piață care nu puteau fi incluse în grupurile anterioare și elementele structurale comune nu păreau încă să fie conturate [3, 4]. Cea mai semnificativă dezvoltare în acest sens

în grup, deoarece numărul de compuși care îi aparțin a crescut acum la unsprezece. Dintre acestea, zece sunt deja în circulație în străinătate și unul așteaptă aprobarea. Această comparație aprofundată a numărului de compuși și a structurilor (Fig. 4) oferă o oportunitate de a explora elementele comune ale grupului. Bazat pe aceasta ca un nou nume de grup

Figura 4: Antipsihotice de a doua generație (derivați de arilpiperazină și arilpiperidină)

se propune denumirea „arilpiperazină și derivați de arilpiperidină”. Astfel, elementul lor structural comun central este heterociclul de bază, pentru care derivații piperazinei prin atomul N4 și derivații piperidinei au un nucleu aromatic (2,3-diclorofenil în aripiprazol și cariprazină) în poziția para sau un heterociclu aromatic diferit. (de exemplu, în sertindol: indol, în risperidonă, iloperidonă, paliperidonă: benzisoxazol,

ziprasidona, lura sidon, perospirona: benzizotiazol). În general, ele se caracterizează și prin faptul că un alt fragment polar care conține heteroatomi care interacționează este atașat la azotul de bază printr-un lanț de legătură (alchil) mai lung/mai scurt. Pe baza celor de mai sus, se poate presupune o structură comună de farmacofor, care poate fi descrisă așa cum se arată în Figura 5. Melperona reiese din caracterizarea de mai sus-

consilier (Gedeon Richter Plc.) și profesor István Bitter (SE Departamentul de Psihiatrie și Psihoterapie). REFERINȚE 1. Stahl’s Illustrated. Antipsihotice. Cambridge University Press, 2009. - 2. Charpentier P.: Derivați de fenotiazină. US Pat. 2.645.640 (1953). - 3. Takácsné Novák K., Szász Gy.: Acta Pharm. Spânzurat. 75, 93-108 (2005). - 4. Chimie farmaceutică. (Ed.) F. Fülöp, B. Noszál, Gy. Szász, Takácsné Novák K. Semmelweis Publisher. 2010, Budapesta. - 5. Gray, K.M., Young J.W .: US Pat. 5955478 (1999). - 6. Ratomponirina, C., Gobaille, S., Hodé, Y., Kemmel, V., Maitre, M.: Eur. J. Pharmacol. 346, 331-337 (1998). - 7. Völgyi G., Baka E., Box K., Comer J., Takács-Novák, K.: Anal. Chim. Acta, 673, 4046 (2010). - 8. DeLeon A., Patel N., Crismon L.: Clin. Ther. 26, 649-666 (2004). - 9. Kiss B., Horváth A., Némethy Zs., Schmidt É., Laszlovszky I., Bugovics Gy., Fazekas K., Hornok K., Orosz Sz., Gyertyán I., Ágai-Csongor É., Domány Gy., Tihanyi K., Adham N., Szombathelyi Zs.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 333, 328-340, (2010). - 10. Gyertyán I., Kiss B., Sághy K., Laszy J., Szabó Gy., Szabados T., Gémesi L., Pásztor G., Zájer-Balázs M., Kapás M., Ágai-Csongor É., Domány Gy., Tihanyi K., Szombathelyi Zs.: Neurochem. Int. 59, 925-935, (2011). - 11. Zimnisky R., Chang G., Hornbeam I., Kiss B.,

Adham N., Schmauss C.: Psychopharmacology, 226, 91-100 (2013). - 12. Hjerde E., Dahl S., Sylte I.: Eur. J. Med. Chem. 40, 185-194 (2005). - 13. Desta Z., Soukhova N., Morocho AM., Flockhart DA.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 298, 508520 (2001). - 14. Nodiff EA., Ina S., Oda N., Hayazaki T., Nishibe S., Kalino T., Hausman M.: J. Hetrocyclic Chem. 4, 239-245, (1987). - 15. Karpinska J., Sokol A., Bernatowicz A., Szulecka A., Katowska U.: Photochem. Fotobiol. Sci. 11, 1575-1584, (2012). - 16. Katona L., Czobor P., Bitter I.: Schizophr. Decalaj. 152, 246–254 (2014). - 17. Bitter I., Treuer T., Dyachkova Y., Martenyi F., McBride M., Ungvari G.: Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 170-180 (2008). - 18. Matteo P., Basaglien C., Flavaretto E., Schnitzer E.: Eur. Psychiatr. 28, Suppl.1., 1 (2013). - 19. Wang X., Savage R., Borisov A., Rosenberg J., Woolwine B., Tucker M., May R., Feldman J., Nemeroff Ch.B., Miller A.H .: J. Psychiatr. Decalaj. 40, 669676 (2006). - 20. Cubala J.W., Wichowicz H.M., Landowski J.: Progr. În Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psihiatru. 31, 781–785 (2007). - 21. Manea M., Rusanu V., Patrichio B.E., Pulu R.M., Stoean A.A., Stefanache A.A.: Eur. Psychiatr. 26, Suppl.1., 1437 (2011). - 22. Bitter I., Katona L., Zámbori J., Takács P., Fehér L., Diels J., Bácskai M., Láng Zs.: Eur. Neuropsychopharmacol. 23, 1383-1390 (2013). T a k á c s - N o v á k, K., S z á s z G y., T o l n a y B .: Sondaj asupra chimiei medicamentoase a antipsihoticelor atipice.

Universitatea Semmelweis, Institutul de chimie farmaceutică, 1092 Budapesta, Hőgyes E. u. 9. [e-mail protejat]

Dr. András Fittler dr. Profesor asistent - Institutul de Farmacie, Universitatea din Pécs 7625 Pécs, Honvéd u. 3. - Mobil: (06-20) 556-6509

Farmacie 58. 539-545. 2014.

Medicamente care acționează pe axa incretinei în tratamentul diabetului de tip 2: un nou grup de medicamente antidiabetice György Jermendy Răspândirea la nivel mondial a diabetului zaharat de tip 2 este o provocare gravă pentru sănătate. Este clar că debutul diabetului este o preocupare serioasă pentru persoanele în cauză, dar este, de asemenea, evident că datele incidenței și prevalenței nefavorabile atribuie sarcini și actorilor din sănătate din multe țări. Rezultatele sondajelor efectuate la diferite populații din Ungaria indică, de asemenea, o incidență crescândă a diabetului zaharat, incidența diabetului infantil (tip 1) este mai modestă, dar se poate aștepta o creștere semnificativă a incidenței diabetului adult și vârstnic (tip 2) . O altă preocupare suplimentară este că nu numai diabetul de tip 2, ci și prevalența tulburărilor metabolice numite prediabet, care este un precursor al acestuia, crește dramatic. În general, este acceptat faptul că creșterea a revenit-

Figura 1: Efectul incretinei. Aceeași cantitate de glucoză se administrează pe cale orală sau După administrarea intravenoasă, secreția de insulină diferă

Figura 2: Structura GLP-1 (glucagon-like peptide-1) și modul de inactivare a enzimei DPP-4 (dipeptidil peptidaza-4)

Odată cu dezvoltarea și comercializarea medicamentelor care acționează pe axa incretinei, a apărut un nou grup de agenți antihiperglicemici [3, 4]. Ca rezultat al cercetării extrem de intense și al lucrărilor clinice, distingem acum două subgrupuri în cadrul grupului de eficacitate. Mimeticele cu incretină (denumite în mod colectiv mimetice GLP-1) își exercită activitatea farmacologică GLP-1 la receptorul GLP-1 și se caracterizează prin rezistența lor la efectul degradant al enzimei DPP-4, care inactivează rapid GLP-1 . Celălalt subgrup este DPP-

Figura 4: Secvența de aminoacizi a GLP-1 nativ uman, liraglutidă analogică GLP-1, exenatidă agonistă a receptorului GLP-1 și lixisenatidă (aminoacizii, alții decât GLP-1 uman, sunt indicați în roșu).

Doza medie de linagliptin este de 1x5 mg pe zi. Conform instrucțiunilor de utilizare, poate fi administrat sub formă de monoterapie, în combinație dublă cu metformină, în combinație triplă cu metformină și sulfoniluree sau poate fi administrat și cu insulinoterapie. Se caracterizează prin faptul că nu este necesară reducerea dozei atunci când funcția renală este redusă, deoarece este eliminată în principal prin căi non-renale. Rolul formulărilor pentru axa incretină în algoritmul de tratament al diabetului de tip 2 Metformina este prima formulare de alegere în farmacoterapia nou identificată a diabetului de tip 2 [14]. Doza de metformin trebuie crescută în câteva săptămâni până când se atinge doza maximă tolerată. Dacă monoterapia cu metformină nu este disponibilă sau nu poate fi întreținut (