Antidiabetice mai noi - și efectul tumorigen pancreatic

Mimeticele cu incretină sunt considerate pietre prețioase pentru tratamentul diabetului și pot fi înregistrate în curând pentru tratamentul obezității. THE BMJ totuși, conform cercetărilor sale, au apărut probleme de farmacovigilență care sunt legate în mod exact de mecanismul de acțiune. Cu toate acestea, faptele au ieșit la lumină puțin.

Agenții mimetici incretinici par a fi cea mai mare descoperire în tratamentul diabetului de la dezvoltarea insulinei (exogene). Mai exact, agoniștii GLP-1 și inhibitorii DPP-4 au fost centrul atenției în tratamentul diabetului de tip 2. Efectul lor dublu: efectul asupra insulinei și glucagonului pare unic în tratamentul diabetului.

Posibilitatea unui premiu Nobel a venit, de asemenea, în prim plan, deoarece acești agenți modifică de fapt boala, așa cum s-a demonstrat GLP-1 în experimente pe animale pentru a induce proliferarea de noi celule? Producătoare de insulină. S-a sperat că celulele noi pot înlocui celulele care mor în timpul diabetului.

Țara promisiunii nu s-a terminat aici ...! Efectul sistemului nervos central al GLP-1 este de a reduce foamea, astfel încât agoniștii GLP-1 ar putea fi folosiți pentru a suplimenta pierderea în greutate: mult mai mult decât antidiabeticele de lungă durată. Pe această bază, producătorii caută în mod semnificativ soluții de marketing. FDA pregătește în prezent o extindere a indicației pentru tratamentul obezității. Directorul științific al Novo Nordisk a spus anul trecut: „Politica americană stabilire știe că schimbarea comportamentului mental nu este suficientă pentru a elimina obezitatea ... ””1

Această afirmație se bazează pe faptul că, la sfârșitul studiilor clinice vizate cu liraglutidă,.

Cu toate acestea, potrivit cercetărilor BMJ, directorul Thomsen a fost prea optimist. S-au ridicat îngrijorări cu privire la potențialele efecte secundare ale agoniștilor GLP1, iar FDA și EMA au anunțat, de asemenea, în martie anul acesta că vor investiga dacă administrarea acestor medicamente ar putea provoca sau preveni poate contribui la dezvoltarea cancerului pancreatic.

Autoritățile de droguri nu au făcut o declarație de atunci. De fapt, aceasta nu este o descoperire nouă pentru ei, iar mimeticii incretinici s-au dovedit de mai multe ori de-a lungul anilor că au efecte proliferative nedorite.

Considerații ale experților

Experții își bazează comentariile pe trei publicații. Analiști independenți din datele asigurărilor de sănătate au constatat că numărul de spitalizări pentru pancreatită acută la pacienții tratați cu exenatidă și sitagliptin a fost de două ori mai mare decât al altor antidiabetice orale, cu un risc absolut de 0,6%. 2 În aprilie, sistemul de raportare a reacțiilor adverse al FDA a arătat o creștere a numărului de rapoarte de pancreatită și tumori pancreatice la pacienții care iau mimetice cu incretină comparativ cu alte antidiabetice. 3

Atât FDA, cât și EMA au confirmat că cercetările BMJ au fost întemeiate în raport cu cele de mai sus, dar au subliniat că acest lucru nu a dovedit o legătură cauzală.

În același timp, autoritățile au început să studieze o publicație care să analizeze relația dintre tratamentul mimetic cu incretină și modificările precanceroase și displazice ale pancreasului la donatorii de organe. 4

Desigur, producătorii sunt foarte acerbi în apărarea propriilor produse. Merck de ex. a raportat că studii observaționale independente și o meta-analiză a 33.881 de pacienți nu au arătat nicio asociere între administrarea inhibitorilor DPP-4 și dezvoltarea tumorilor pancreatice. Potrivit lui Bristol-Myers Squibb, „datele post-comercializare nu acceptă utilizarea saxagliptinului sau relație de cauzalitate între administrarea exenatidei și pancreatită sau tumoare pancreatică ".

În același timp, un comentariu „Draga doctor” pe site-ul agenției de reglementare a medicamentelor și produselor medicale din Regatul Unit a indicat: sugerează. Un efect secundar similar a fost observat cu alți inhibitori DPP-4. " 5 Un purtător de cuvânt al lui Boehringer Ingelheim a spus: „Pancreatita a fost raportată în studiile clinice și din surse spontane post-punere pe piață. Recomandări pentru utilizarea linagliptinei în cazurile de pancreatită suspectată au fost incluse în RCP”.

Un bun exemplu de dezbatere intensificatoare este Îngrijirea diabetului în coloanele sale a devenit și mai ascuțit.

Prof. dr. Michael Nauck, șeful Centrului pentru diabet din Bad Lauterberg, a declarat: „Dovezile împotriva drogului sunt pe picioare slabe. Riscul potențial și vătămarea sunt un eveniment rar și interpretarea sa este controversată”. 6 În schimb, unii cercetători academici englezi și americani (dintre care unul este martor expert într-un proces împotriva unei companii) au spus că eficacitatea acestor grupuri de medicamente nu ar putea fi încă evaluată pe deplin. „Povestea este familiară. Noile antidiabetice au ajuns pe piață rapid, cu o promovare foarte extinsă, în timp ce nu avem dovezi ale efectelor lor pe termen lung. Dovezile efectelor adverse se acumulează, dar nu sunt luate în considerare. " 7

THE BMJ cu toate acestea, în cercetările sale, el a analizat mii de pagini (!) de documente oficiale în spiritul fluxului liber de informații și a găsit materiale nepublicate care indică proliferarea nedorită sau pancreatită.

Deasemenea o BMJ a constatat că, în ciuda studiilor care solicitau studii de siguranță, companiile nu au efectuat studii critice de farmacovigilență - nici autoritățile nu le-au solicitat acest lucru (!). Totuși, accesul la date brute, care ar fi putut elimina îndoielile, a fost respins furnizori.

Văzut în lumina creșterii datelor publicate, primul studiu privind efectele agoniștilor GLP-1 asupra celulelor? A fost publicat în 1999. 8 prezența receptorului GLP-1 pe alte celule decât celulele țintă ale pancreasului a fost, de asemenea, cunoscută în trecut 2, 9 autoritățile știau și despre asta. O imagine din ce în ce mai coerentă și îngrijorătoare apare despre siguranța acestei clase de droguri.

Ce s-a întâmplat cu cei care au ridicat probleme de securitate?

Opiniile celor care ridică îngrijorări cu privire la agoniștii GLP-1 au fost întâmpinate cu o rezistență considerabilă.

Un studiu bazat pe datele FDA de către Butler și colab Gastorenterologie tratamentul cu exenatidă și sitagliptin a dus la o creștere de 6 ori (!) a numărului de pancreatite și la o creștere a numărului de tumori pancreatice și tiroidiene. 4. Comunicarea a fost întâmpinată de o furie considerabilă, în ciuda faptului că autorii au descris limitările metodelor lor și opiniile lor prudente cu privire la interpretare. După publicarea anunțului, liderii Merck și Novo Nordisk și-au exprimat fiecare o opinie foarte puternică (împotrivă) în opinia lor către revistă.

Mads Krogsgaard Thomsen, director științific la Novo Nordisk, a comparat anunțul cu binecunoscutul fals „vaccin MMR autism” de Andrew Wakefield. El a spus că Novo Nordisk are o opinie diferită cu privire la interpretarea acelorași surse de date și a cerut lucrării să retragă studiul până la finalizarea unei analize biostatice independente.

Mega Gastroenterologie-Firele s-au încurcat chiar și după un studiu publicat în. La scurt timp după publicare, Dr. Thomas Danne, unul dintre cei mai cunoscuți diabetologi pediatrici germani ai Societății Germane de Diabet, și-a publicat opinia în numele conducerii companiei. În opinia lor, ei au descris că agonistul GLP-1 sau Terapia cu inhibitori DPP-4 trebuie inițiată numai în circumstanțe adecvate și toți pacienții trebuie informați cu privire la faptele raportate în articolul din jurnal.

Este o evoluție picantă care, după publicarea opiniei diabetologului, a dispărut de pe site-ul companiei ... și a fost înlocuită cu un alt text. Concluzia este că scrisoarea trimisă redacției Novo Nordisk nu a fost publicată de Gastroenterologie, „s-au constatat erori de comunicare care pun sub semnul întrebării autenticitatea raportului. Prin urmare, Societatea Germană de Diabetologie își anulează poziția anterioară, recomandând medicilor să nu-și schimbe terapia pentru aceste produse. "

THE BMJ a aflat că Novo Nordisk a trimis experți științifici celor care și-au exprimat îngrijorarea cu privire la aceste medicamente - deși nu au fost găsite dovezi de intimidare. Cu toate acestea, Butler, Elashoff și alții menționați anterior au fost chemați să depună mărturie în instanță, în special în cazurile care implică pacienți cu pancreatită și tumori pancreatice.

Mai multe detalii în articolul original:

BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3680 (Publicat 10 iunie 2013)

Citați acest lucru ca: BMJ 2013; 346: f3680

Hirschler B. Novo pariază pe nișă la prețuri ridicate pentru medicamentul pentru obezitate. Reuters 11 decembrie 2012 www.reuters.com/article/2012/12/11/us-novonordisk-obesity-idUSBRE8BA0FM20121211.

Singh S, Chang H-Y, RichardsTM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Terapii pe bază de peptide 1 de tip glucagon și risc de spitalizare pentru pancreatită acută în diabetul zaharat de tip 2. JAMA Intern Med2013; 17: 534-9.

Institutul pentru practicile de medicamente sigure. Perspective asupra agenților GLP-1 pentru diabet. 2013. www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q3.pdf.

Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Extinderea marcată a pancreasului exocrin și endocrin cu terapie cu incretină la om cu displazie crescută a pancreasului exocrin și potențialul tumorilor neuroendocrine producătoare de glucagon. Diabet 2013 22 mart. [Epub înainte de tipărire].

Comunicare directă a profesioniștilor din domeniul sănătății privind asocierea saxagliptinului (Onglyza) cu reacții severe de hipersensibilitate și pancreatită acută. www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websiteresources/con146917.pdf.

Nauck MA. O analiză critică a utilizării clinice a terapiilor bazate pe incretină: beneficiile depășesc cu mult riscurile potențiale. Diabetes Care2013 6 mai. [Epub înainte de tipărire].

Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EAM. O analiză critică a utilizării clinice a terapiilor bazate pe incretină: sunt terapiile GLP-1 sigure? Diabetes Care2013 6 mai. [Epub înainte de tipărire].

Xu, G, Soffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulează atât replicarea celulei β, cât și neogeneza, rezultând o creștere a masei celulei and și o toleranță îmbunătățită la glucoză la șobolanii diabetici. Diabet 1999; 48: 2270-6.

Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatita, pancreasul și cancerul tiroidian cu terapii pe bază de peptide-1 asemănătoare glucagonului. Gastroenterologie 2011; 141: 150-6.

CrossRefMedlineWeb of Science

Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, Moshtaghian A, Gurlo T, Galasso R și colab. Efecte endocrine benefice, dar negative ale sitagliptinei la modelul HIP șobolan al diabetului de tip 2, interacțiuni cu metformina. Diabet 2009; 58: 1604-15.