Boli imunologice ale tractului gastro-intestinal prin ochii clinicianului

Boli imunologice ale tractului gastro-intestinal prin ochii unui clinician Spitalul Militar János Banai, Departamentul de Gastroenterologie Jun. 2. iunie 2011 2.

Gastrita atrofică autoimună Începe oral în stomac. Deficiența factorului intrinsec Deficitul B12 - anemie pernicioasă Modificarea imunității celulare! Infiltrarea cu celule T! Proliferarea Th17 - distructivă ny.h. deteriora. Treg policlonal inhibă puternic răspunsul Th1 și mai puțin Th2. 2.

Intoleranță alimentară, - alergie Reacție toxică - depinde de substanța administrată, nu este necesară o sensibilitate individuală Reacție non-toxică - sensibilitate individuală - mediată imun (alergie alimentară, hipersensibilitate) ) - farmacologic (substanță vasoactivă) - nu este definit în iunie 2011 2.

Medicina de laborator a hepatitei autoimune, 2011. 42. 224-233. Anterior CAH Dominanță feminină Aspect clinic variabil Hepatită acută sau chiar fulminantă Asimptomatică (valori crescute ale transaminazelor) Asociere cu alte boli autoimune (ex. Tiroidită, CU, serozită, poliartrită etc.) Histologie: necroză lobulară, necroză de punte, hepatocelă. apoptoza iunie 2011 2.

Medicina de laborator a hepatitei autoimune, 2011. 42. 224-233. Aspect clinic Bi Alb. Glob. GOT GPT ALP gGT IgG ușoară, asimptomatică N  Indolentă N  -   N-   -    Ciroză, avansată -    -   -    Ac. Hepatită   -    -   Fulminans     N- iunie 2011 2.

Medicina de laborator a hepatitei autoimune, 2011. 42. 224-233. În principiu, detectarea autoanticorpilor ar fi principala opțiune de diagnosticare și caracterizare.Câteva probleme tehnice (teste, standardizare etc.) ANA, anti-dsDNA, p-ANCA, c-ANCA, AT muscular neted, ficat-rinichi microantomali autoantigeni iunie 2.

Pancreatită autoimună Eur J Gastroent Hepatol - 2011. 23. 139-145. Sarles - 1961. Am J Dig Dis Yoshida - 1995. Dig Dis Sci - descriere detaliată Criterii de diagnostic Imagistica - soliditatea pancreasului sau a pancreasului mărit (în principal în regiunea capului), edem îngustarea conductei, compresia căilor biliare, icter Deteriorarea funcției exocrine/endocrine Histologie - în jurul plumbului IgG4 pos. celule plasmatice + fibroză iunie 2011 2.

Pancreatită autoimună Răspuns bun la steroizi Tip histologic: Forma sclerozantă limfoplasmocitară Idiopatii ductus pancratită centrală Diagnostic diferențial Alte pancreatite Pancreas carcinom Cel mai important! Evitați intervențiile chirurgicale inutile, cu risc ridicat! PSC iunie 2011 2. LAM, 2011. 21. 256-260.

Diagnostic diferențial IgG - IgG4 Eur J Gastroent Hepatol - 2011. 23 196 pacienți (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatită-67) IgG nivelurile AIP semnificativ mai mari, dar! Depășește valoarea normală doar cu aproximativ 60% Sensibilitate - 62% Specificitate - 59% IgG4 Poate fi pozitiv: ANA Anhidrază carbonică AT lactoferină iunie 2011 2.

Diagnostic diferențial IgG - IgG4 Eur J Gastroent Hepatol - 2011. 23 196 pacienți (AIP-21, Cc-57, PSC-51, pancreatită-67) Nivelurile de IgG AIP semnificativ mai mari, dar! Depășește valoarea normală numai în jur de 60% Sensibilitate - 62% Specificitate - 59% IgG4 Normal -  1,3 g/l AIP - 3,7 (± 0,5) Cc - 0,67 (± 0,1) Pancreatită - 0,61 (± 0,1) Sensibilitate - medie 90,2%, cc. 90,5% Specificitate - medie 91,5%, cc. 91,2% iunie 2011 2.

Boala asociată cu IgG-4 Poate fi afectată Glandele lacrimale și salivare Pancreas Sistemul respirator Sistem digestiv - enterocolită Ficatul, căile biliare - PSC Sistemul cardiovascular Sistemul limfatic Sistemul nervos Sistemul locomotor Jun. 2. LAM, 2011. 21. 256-260.

Pancreatita autoimună în Ungaria LAM, 2011. 21. 37-44. 13 pacienți din mai multe centre (anormale/testate) Enzime pancreatice serice 4/11 Colestază 4/13 Ca 19,9 1/5 IgG4 5/7 ANA 4/8 iunie 2011 2.

Ce este enteropatia sensibilă la gluten? Boala celiacă Sensibilitate la gluten Sprue non-tropical Enteropatie autoimună provocatoare genetic cu distrugerea pufului intestinului subțire (în special oral), hiperplazie criptă, infiltrare limfocitară. Pentru a elimina agentul provocator, procesul autoimun se oprește și are loc regenerarea. Iunie 2011 2.

Evenimente patologice tipice Răspuns imun Anticorpi adaptivi congenitali la țesutul Gliadin transglutaminază 2 Inflamare Infiltrare limfocitară în mucoasa intestinului subțire Supraexprimarea citokinei și a altor proteine de semnalizare Bocoliatrofia în intestinul subțire Jun. 2.

Înregistrare de Dr. Korponay-Szabó Ilma Atrofie boholică Membrană mucoasă normală iun. 2. Înregistrarea doctorului Korponay-Szabó Ilma

Boală celiacă - patogenie Boală autoimună provocată Interacțiune complexă a factorilor imunologici Transglutaminază tisulară AT - tTG Limfocite intraepiteliale - IEL Celule T citotoxice - citokine Imunitate congenitală și adaptativă Autoimunitate Autoanticorpi împotriva tTG Intestin Ficat Alte organe, de ex. tiroida iunie 2011 2.

Baza genetică a bolii celiace este MHC II. strâns legat de alelele HLA de clasă Proteina HLA-DQ2 95% Proteina HLA-DQ8 5% Probabil că genele care nu sunt asociate cu HLA joacă de asemenea un rol. 2.

Forme clinice de boală celiacă Boală celiacă clasică, simptomatică, boală celiacă silențioasă, tăcută - pacient asimptomatic, leziuni caracteristice ale țesutului intestinal subțire Boală celiacă latentă - normală cu gluten mucosal de ceva timp, dar uneori atrofia puricilor poate dezvolta boala celiacă refractilă 2.

Diagnosticul bolii celiace Simptome Cunoaștere exactă Semne de malabsorbție de laborator (Hgb, fier, calciu, albumină, colesterol, protrombină) Serologie (AT împotriva gliadinei, AT împotriva endomisiei, AT a transglutaminazei tisulare) Histologie (hiperplazie criptă, boholiatrofie, inflamație, inflamație ENDOSCOPIE - capsulă Metode de imagistică (enterografie - spațiu, mucoasă, tu?) iun. 2.

Simptomele GI ale bolii celiace adulte nu sunt adesea predominante la vârsta adultă și, în general, nu sunt specifice. Malabsorbție totală Malabsorbție parțială sau izolată Semne suspecte: deficit de fier, deficit de calciu, osteopenie precoce, poroză, diaree recurentă, avort recurent, distensie abdominală inexplicabilă, steatoză hepatis 2011 iun. 2.

Deficiență și simptome clinice Deficiență Consecință Calorii, fier, oboseală cu acid folic, slăbiciune Calciu, crampe musculare de magneziu, tetanie Fier, acid folic, anemie B12 Edem proteic Vitamina D, calciu, osteoporoză proteică, osteomalacie Hemoragie Vitamina K (suffuzie, petechii) Vitamina A fractură de unghii de păr, orbire la lup, hiperkeratoză vitaminele B, Ca, periferic Mg. neuropatie, parestezie B12, acid folic, glossită cu acid nicotinic, cheiloză iun. 2.

Diagnostic Înălțime, greutate, IMC (rata de creștere a copilului) Piele, păr, unghii Hgb, Htk, fier, transferină, B12 Na, K, ca Albumină, colesterol Rezultat endoscopic Densitate osoasă Anamneză familială Alte simptome, boli Medicamente 2011. Iun. 2.

Boala celiacă poate fi indicată de ataxie dermatită herpetiformă, polineuropatie, miastenia gravis alopecie creșterea transaminazei, pericardită recurentă a PBC, cardiomiopatie dilatată psoriazis iun. 2.

Boli asociate cu boala celiacă Moartea tumorală se dublează - limfom intestinal subțire (30-100x) - alte tumori mai frecvente IDDM Tiroidită autoimună Hepatita autoimună Sjögren, boala Addison Frecvente: deficit de IgA, boala Down, sindromul Turner 2.

Tratamentul bolii celiace Dieta Alimente interzise: grâu (făină, germeni de grâu, tărâțe), secară, orz, grâu dur, malț, bere, alimente multicomponente (conserve, praf de supă, cafea instant, cacao, praline, câteva mezeluri) Permis alimente: cartofi, orez, legume, porumb, mei, hrișcă, soia, fasole, mazăre, fructe, carne, pește, produse lactate, ovăz? Înlocuirea substanțelor lipsă Steroid, imunosupresie iunie 2011 2.

Sunt posibile multe comorbidități! Boala celiacă este o boală autoimună provocată. Boală sistemică. Simptomele gastrointestinale nu predomină întotdeauna. Sunt posibile multe comorbidități! Iunie 2011 2.

Boala celiacă și bolile asociate Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2010 Judecată dificilă Mai multe cazuri nediagnosticate - boală asociată? Boală comună other altă boală comună Posibilități Complicare Boală asociată Coincidență accidentală iunie 2011 2.

Boala celiacă - patogenie Răspunsul mediat imun la glutenul intestinal  crește permeabilitatea intestinală  toxine, antigene, mediatori proinflamatori (IL, IFNγ) pot intra în circulație disease boală autoimună, limfomul poate fi provocat Deficiență Sensibilitate de ex. IDDM1 (DM tip 1) HLA-DQ2 (boala celiacă) se află în aceeași poziție pe cromozomul 6q21 iunie 2011 2.

Boala celiacă - boli asociate Boli autoimune Tip IDDM-1 Boli tiroidiene Boli hepatice Altele: boala Addison ITP psoriazis Boli cardiovasculare Malignități Boli metabolice osoase Boli neurologice și psihiatrice Tulburări de fertilitate IBD 2.

Diabetul zaharat de tip 1 Cea mai frecventă asociere la 90% din DM este diagnosticată pentru prima dată incidența CD la copii DM - 4,5% (10-12% și raportat) Adult - 3,5% Dieta fără gluten este eficientă și în tratamentul DM Proiectare iunie 2011 2.

Tiroidita tiroidiană autoimună Hipotiroidismul face parte dintr-un diagnostic subclinic de CD la vârsta adultă - pm. boala de 3 ori mai frecventă Dieta fără gluten la vârsta adultă hipotiroidismul subclinic dispare În copilărie riscul este mai mare. Tiroidita autoimună poate apărea și în cazul unei diete fără gluten. (rolul glutenului, autoAT?) iunie 2011 2.

Boala celiacă și ficatul Lancet 1977. Tipuri de leziuni hepatice 74 CD adulți - 40% Valoarea crescută a transaminazelor - Cele mai normalizate în dietă Tipuri de leziuni hepatice Inflamatorii ușoare Steatoza progresivă severă Hepatis Ciroza Carcinom hepatocelular Iunie 2011 2.

Boală celiacă și hepatică Boală celiacă Boală hepatică autoimună Frecvente, benigne, fără semne clinice Fără hepatosplenomegalie Fără hipergammaglobulinemie și autoanticorp (cu excepția tTG-AT) Inflamare ușoară care duce la boală hepatică reversibilă Boală hepatică autoimună Boală hepatică autoimună permanentă Hepatită autoimună, semne ale glutenului -dieta gratuită nu dispare Este necesară supresia imună J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003. 37. 117. 2011. Iun. 2.

Boala celiacă și ficatul În boala hepatică cronică, incidența CD este de zece ori Permeabilitatea intestinală crescută Exagerarea bacteriană a intestinului subțire Anomalia celulelor Kupffer Efect toxic direct al peptidei gliadinei Proces imunopatologic indus de Gliadin Eur J Gastroent H 17. 1015. Deficiență? Iunie 2011 2.

Simptome cutanate Simptome orale Dermatită herpetiformă Diverse leziuni cutanate datorate deficienței Simptome orale Defect smalț dentar Stomatită recurentă aftoasă Ulcere orale Lichen plan oral Sindrom Plummer-Vinson Carie 2011 iun. 2. J Clin Gastroenterol 2008. 42. 224.

Boli metabolice ale oaselor Osteopenie, poroză - frecventă Fractură spontană SAU> 2.0 Osteomalacie Creșterea ALP mai puțin frecventă indică faptul că dieta ajută iunie 2011 2.

Simptome neurologice în boala celiacă la 10% din CD Simptome neurologice Cauză: deficiență, mecanism imunitar (?) TTG2 - AT-uri omniprezente anti-gangliozidice (trei tipuri măsurate) 64% pos. CD + simptome neurologice 30% pos CD neurologie fără simptome 20% pos. alte boli autoimune la 0% pos donatori de sânge Dieta În jumătate din cazuri, AT a dispărut. Iunie 2011 2. Volta U și colab. Boli digestive și hepatice 2006. 38. 183-187.

Simptome neurologice în boala celiacă probabil legate de tTG Procese neurodegenerative Boala Parkinson Coreea Huntington Boala Alzheimer Neuropatia diabetică Cele mai frecvente Ataxia cerebelară Neuropatia periferică Miastenia gravis Insuficiența cognitivă Depresia Psihoza Epilepsia Migrenă 2. Volta U și colab. Boli digestive și hepatice 2006. 38. 183-187.

Tulburări de reproducere: scăderea activității sexuale Avort spontan Naștere prematură Greutate fetală scăzută iunie 2011 2.

Tulburări de reproducere Deficiență, tulburare hormonală consecventă tTG în placentă TTG-AT matern este prezent în placentă (1997) Efect: Schimbarea dinamicii celulare Apoptoza crește producția de GH scade Modificările producției matricei extracelulare Disregulare imună  Tulburări de reproducere 2. Placenta, 2006, 27. 148.

Boală celiacă și malignitate Risc general de carcinom - 2-3X Gură, faringe, esofag - 2-3X ETL, EATL - 30-40 X NHL 9% în sistemul GI celular T 11% Intestin subțire - 2% Adenoc intestin subțire. - 83X Eur j Gastroenterol 2006. 18. 187. 2011. Iun. 2.

Dezvoltarea CD și a limfomului - boală autoimună și inflamatorie în mucoasa CD este permeabilă. Este mai ușor să intre cancerigenii. Limfom cu celule T non-intestinale - IEL monoclonali aberani se diseminează în sânge și alte organe GI (Gut. 2003. 52. 205) Limfom cu celule B - datorită procesului autoimun și inflamației (Gut, 2005. 54. 54) iunie 2011 . 2.

Studiu CD și NHL Europe, 10 țări, 12 grupuri de lucru (1471 NHL și 9676 controale) Scop: Apariția CD în NHL și populația medie. (CD silențios) Probabilitate CD pentru NHL - SAU = 2,6 CL manifestat clinic SAU = 3,3 Silențios CD SAU = 1,3 Intestin subțire NHL SAU = 11,8 EATL SAU = 28,95 Eur J Gastroenterol 2006. 18 187 iunie 2011 2.

CD și NHL Concluzie: 1471 NHL - 17 CD 1,2% 9676 control - 49 CD 0,5% Probabilitatea CD pentru NHL - SAU = 2,6 Concluzie: Riscul de limfom în CD crește, dar într-o măsură mai mică decât am crezut înainte. Riscul nu crește sub formă silențioasă Eur J Gastroenterol 2006. 18. 187 iunie 2011 2.

Boala celiacă este de obicei o dietă bine întreținută, dar pacienții trebuie verificați periodic! Îngrijirea necorespunzătoare se referă la 1. orice formă de anemie, dar mai ales un deficit persistent de fier. 2. diaree intermitentă 3. balonare 4. creșterea transaminazei, boală hepatică de origine necunoscută 5. pancreatită de origine necunoscută 6. stomatită recurentă aftoasă 7. osteopenie precoce, -poroză 8. alopecie 9. neuropatie periferică 10. ataxie, epilepsie 11. infertilitate 12. avort recurent 13. cardiomiopatie dilatativă iunie 2011 2.

Conceptul IBD-prezent Răspuns anormal al sistemului imunitar al mucoasei la flora enterală normală (?) La indivizii susceptibili genetic. rezerva de gene Sistemul imunitar al mucoasei Flora intestinală Efecte asupra mediului Jun. 2.

Arhitectura genetică a bolii inflamatorii intestinale. Cifra este limitată la gene cu dovezi definitive de asociere în genele IBD #CD care nu au fost testate complet în UC. CD: boala Crohn; IBD: boală inflamatorie a intestinului; UC: Colită ulcerativă. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 iunie 2011 2.

Patogenia bolii inflamatorii intestinale Patogenia bolii inflamatorii intestinale. * Gene de susceptibilitate a bolii inflamatorii intestinale. APC: celulă care prezintă antigen; DC: celulă dendritică; E: Enterocit; G: Cell Goblet; Hh: Arici; MDP: Muramil dipeptidă MØ: Macrofag; P: celula Paneth; RA: Acid retinoic; TLR: Receptor asemănător. Iunie 2011 2.

Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 Defensin Protective Peptide Protectie directa mucus Boli inflamatorii intestinale Patogeneza. * Gene de susceptibilitate a bolii inflamatorii intestinale. APC: celulă care prezintă antigen; DC: celulă dendritică; E: Enterocit; G: Cell Goblet; Hh: Arici; MDP: Muramil dipeptidă MØ: Macrofag; P: celula Paneth; RA: Acid retinoic; TLR: Receptor asemănător. Iunie 2011 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534

Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534 Defensin Protective Peptide Protectie directa mucus Boli inflamatorii intestinale Patogeneza. * Gene de susceptibilitate a bolii inflamatorii intestinale. APC: Celula care prezintă antigen; DC: celulă dendritică; E: Enterocit; G: Cell Goblet; Hh: Arici; MDP: Muramil dipeptidă MØ: Macrofag; P: celula Paneth; RA: Acid retinoic; TLR: Receptor asemănător. Iunie 2011 2. Gastroenterol Hepatol. 2009. 513-534

IBD - factori imuno- și inflamatori Norma - inflamație controlată a mucoasei intestinale Celule CD4 + celule TH (TH1, TH2, Thr, TH17) Factori proinflamatori și antiinflamatori în echilibru iunie. 2.

CITOCHINE Citokine proinflamatorii Citokine antiinflamatorii TNF-alfa IL-1 IL-6 IL-8 IL-12 IL-17 IL-22 Citokine antiinflamatorii IL-4 IL10 IL-11 IL-13 Echilibru 2011 iun. 2.

Limfocite CD4 + în IBD CROHN - profil Th1 IFN-, IL-2, supraproducție TNF țesut ridicat IL-12, IL-18 Colită ulcerativă - Dominație Th2 IL-5 crescută IFN- IL-12 scăzută, IL-18 nu crescută IgG poz. Celulele plasmatice din mucoasa inflamatorie iunie 2011 2.

Stres ACTH Somer aferent ENS Visceral aferent H-hipofizar P-pons CRF-corticotropină rel. factor ENS-nerv enteral.sist. Stres Crust hipotalamus CRF H P ACTH Somatic aferent Sistem nervos autonom Sistem nervos simpatic Sistem nervos parasimpatic Adrenalină noradrenalină ENS glucocorticoizi Visceral aferent iunie 2011 2. Intestin: 2005.54. 1482

Inflamația modifică motilitatea și sensibilitatea intestinală. Factori principali: celule enteroendocrine, mastocite imunocite Aparat neuromuscular enteric ASIC, canal ionic cu detectare a acidului; CEE, celulă enteroendocrină; ENS, sistemul nervos enteric; NGF, factorul de creștere a nervului PAR, receptor activat cu protează; SP, substanța P; 5-HT, serotonină; TRPV1, receptor tranzitoriu potențial tip vaniloid 1; SNC, sistemul nervos central. Iunie 2011 2.

Activitatea IBD este un stres crescut Activarea ENS Motilitatea colonului crește Secreția neurotransmițătorului (CRF, SP) Degranularea mastocitelor Efect local ca citokină inflamatorie Secreția apei și a ionilor femelă Mediatori de mastocite HISTAMIN, IL-8 Secreția mucusului de colon feminin Activarea celulelor bacteriene trans bacteriene Activitatea IBD crește iunie 2011 2. Gut, 2005. 54. 1486.