Fundal chimic și biochimic al bolilor neurodegenerative

Institutul de chimie medicală, Universitatea din Szeged și Departamentul de chimie a proteinelor din Academia Maghiară de Științe, Szeged

Я-amiloid (plăci)

tau (încurcături neurofibrilare)

App, ps-1, ps-2, apoE e 4,

tau, Gsk-3Я, ChAT, MTHFR

tau, N-acetiltransfer,

pank2, Mtdn 1-2

AD timpuriu al familiei,

autozom. dominanta

familie timpurie AD

autosom.domináns

proteina precursoare amiloidă

21q 11.1-21.1

familie timpurie AD,

autozom. dominanta

Tabelul 4: Genetica bolii Alzheimer: forme familiale

Pe lângă mutațiile relativ rare, un factor de risc comun și grav pentru boala Alzheimer este polimorfismul proteinei apo-E (Tariska, 2000). Această proteină este formată din 299 de aminoacizi, responsabili în principal de transportul și metabolismul lipidelor. Există 3 subunități distincte (e 2, e 3 și e 4) care diferă doar de mutații de 1-1 puncte, astfel încât una sau două diferențe de aminoacizi se găsesc în lanțul polipeptidic (Tabelul 5). Proteina corespunzătoare acestor 2 alele (Cys 112, Cys 158) are un efect mai protector, dar prezența acestor 4 alele (Arg 112, Arg 158) crește de 17 ori incidența bolii Alzheimer. Conform studiilor anterioare, 15-20% din cazurile de AD se datorează prezenței alelei apo-E e 4.

Structura și compoziția plăcilor amiloide (vizibile doar la microscop) au fost studiate de mulți. Pe măsură ce boala progresează, și plăcile se schimbă: inițial, placa difuză se formează în mai multe etape în plăci senile, cu un miez colorat „greu” în mijloc (de aici și denumirea de amiloid). Miezul conține un mediu ușor spongios și în principal peptide b-amiloide, proteine tau, lipofuscină și alte substanțe. Anumiți coloranți (de exemplu, roșu Congo, tioflavină) se leagă în mod specific de β-amiloizi, ceea ce se explică prin faptul că polipeptidele din plăci sunt ъn. Se adoptă stratul pliat b sau structura de bandă b. Se atașează unul de celălalt, se agregă și formează fibrile lungi. Agregatele amiloide au efecte neurotoxice: inițiază degenerarea axonilor care se apropie de placă și vin în contact cu nucleul plăcii. (Corpul celulei este mult mai puțin sensibil la agregatele β-amiloide). Pe măsură ce boala progresează și se înrăutățește, cantitatea de încurcături neurofibrilare formate din neuroni morți crește aproape în proporție directă, în principal datorită grupului deja fosforilat (anormal) fosforilat. Numărul de plăci amiloide nu este întotdeauna proporțional cu severitatea bolii.

Mecanismul exact al morții neuronale nu a fost încă pe deplin stabilit în boala Alzheimer. La nivel celular, la nivel molecular, în etapele următoare, imaginați-vă dezvoltarea bolii pe baza ipotezei cascadei amiloide (Hardy, 1992).

Eliminarea parțială a sistemului colinergic și reducerea nivelurilor de acetilcolină trebuie încercate cu inhibitori ai colinesterazei, ceea ce înseamnă, desigur, doar tratament simptomatic. O altă opțiune de tratament este utilizarea Memantinei (dimetil-Amantadină). Acest medicament se leagă de canalul ionic al receptorului NMDA și previne intrarea în Ca 2+. Literatura de specialitate raportează rezultate foarte bune: dacă neuronii nu au murit încă, sunt „sufocați” doar de agregatul amiloid, care împiedică celulele să „se recupereze” împiedicându-le să invadeze Ca 2+.

De asemenea, literatura de specialitate descrie în detaliu efectele benefice ale substanțelor care „blochează” radicalii liberi reactivi (vitamina C, vitamina E, flavonoide). Pe lângă acestea, mulți oameni se ocupă și de rolul și mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi.

Cea mai recentă direcție a cercetării Alzheimer este că peptidele Я-amiloide joacă un rol central în dezvoltarea bolii, formarea, agregarea și conexiunea cu membrana celulară trebuie prevenită.

Β-secretaza este o aspartil protează (Vassar, 1999) cu o structură de difracție a razelor X cunoscută. Proiectarea asistată de computer și sinteza inhibitorilor specifici de b-secretază este în curs de desfășurare în mai multe laboratoare (inclusiv noi). Inhibarea secreției b nu pare să provoace efecte adverse la animalele experimentale.

Β-secretaza este, de asemenea, proteina aspartil, un complex proteic de membrană complex. Interesant este că lanțul polipeptidic este clivat chiar în interiorul membranei, în regiunea transmembranară APP. Structura difracției cu raze X a g-secretazei este necunoscută, cu toate acestea, un număr de inhibitori sunt cunoscuți în domeniu.

Compoziția lipidică a membranei celulare influențează foarte mult activitatea secrețiilor b și g. Prezența unor cantități mari de colesterol în membrană crește activitatea de secreție b și g, astfel încât medicamentele care inhibă biosinteza colesterolului (Lovastatin, Mevastatin etc.) pot fi eficiente în boala Alzheimer. Cu toate acestea, prezența acizilor grași w polinesaturați (acid docosahexaenoic, C22: 6, DHA și acid eicosapentaenoic, C20: 5, EPA) în membrană reduce cantitatea de b- și g-secretază și cantitatea rezultată. Sunt în curs de cercetare intensivă pentru a dezvolta o dietă care să prevină dezvoltarea bolii Alzheimer și să încetinească progresia bolii prin ingerarea de mai multe ori a acizilor grași nesaturați.