FARMACOGENETICĂ, FARMACOGENOMICĂ ȘI CERCETARE FARMACEUTICĂ

Datorită dezvoltării rapide a științei biologiei, noi concepte importante în cercetarea farmaceutică s-au născut în anii 1990 (Tabelul I), care pot fi citite tot mai frecvent în literatura științifică și chiar în literatura de zi cu zi. Din punctul de vedere al prezentei publicații, cea mai importantă este farmacogenomica, care este, de asemenea, inclusă în titlu, numele unei științe utilizate într-o plantă.

De mult timp se știe că susceptibilitatea la anumite boli este moștenită, deci este o trăsătură determinată genetic. În mod similar, susceptibilitatea la medicamente individuale prezintă determinanți genetici puternici, atât în ceea ce privește eficacitatea, cât și efectele secundare. Pe măsură ce cunoștințele noastre genetice moleculare au evoluat, am fost capabili să identificăm atât așa-numitele gene ale bolii care cauzează sau predispun la dezvoltarea anumitor boli, cât și polimorfismele genetice care afectează efectele medicamentelor.

Desigur, publicarea primei imagini a genomului uman (F. Collins și colab., 2001; JC Venter și colab., 2001) și analiza continuă a mijloacelor de date în strategiile de cercetare.

Farmacogenomica încearcă să înțeleagă și să explice diferențele dintre efectele și efectele secundare ale medicamentelor la nivel molecular prin studierea polimorfismelor genetice umane. Potrivit altora (Pickar și Rubinow, 2001), studiul mecanismului de acțiune al medicamentului și studiul genelor polimorfe în contextul diferitelor efecte individuale ar trebui înțelese fără a lua în considerare polimorfismul genetic.

O interpretare oarecum mai îngustă limitează farmacogenomica la expresia genică indusă de medicament, deci este limitată la un subgrup de genomică funcțională. Farmacogenetica este o știință bine stabilită. Farmacogenomica poate fi considerată o secțiune transversală, care se ocupă de polimorfismul enzimelor metabolizante ale medicamentelor și de consecințele sale.

Efectul medicamentului poate varia de la pacient la pacient

Deja în anii 1950, legătura dintre neuropatia la unii pacienți și defectele ereditare ale capacității acetilului a fost raportată în tratamentul izoniazidei (Prince-Evans și colab., 1960). Polimorfisme relevante clinic în enzimele citocromului P450 sunt, de asemenea, cunoscute de ceva timp. Clonarea CYP2D6 a fost primul pas în învățarea despre variabilitatea individuală a efectului medicamentului, care a fost urmată de clonarea mai multor membri ai familiei, cu mult înainte ca genomul uman să fie cunoscut.

Metabolismul medicamentului poate fi împărțit în două faze. În prima fază, au loc procese oxidative sau hidrolitice, iar în a doua fază au loc etapele de conjugare. Polimorfismul mai multor enzime din ambele faze influențează eficacitatea unor medicamente sau apariția efectelor secundare toxice (Tabelul II).

Țintele moleculare ale medicamentelor medicamentoase sunt macromoleculele, de obicei proteine, cum ar fi părți ale proteomei umane, în legătură cu care acționează direct asupra moleculei medicamentului.

Polimorfismul acestor ținte moleculare poate fi, de asemenea, determinant al eficacității medicamentului. De exemplu, polimorfismul receptorilor beta-adrenergici afectează terapia beta-agonistă a pacienților astmatici, iar polimorfismul enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) afectează, de asemenea, potența inhibitorilor ECA și a beta-blocantelor. Clozapina, un tip de neuroleptic utilizat pe scară largă în tratamentul schizofreniei, este eficientă la 30-40% dintre pacienții care nu răspund la tratamentul convențional și este complet ineficientă la alți pacienți. Mecanismul exact de acțiune al clozapinei este neclar, dar (una dintre) țintele sale moleculare este receptorul de serotonină 5-HT 2Lambda. Acest polimorfism și mai multe studii clinice au arătat o asociere pozitivă între activitatea clozapinei (Pickar și Rubinow, 2001). În plus față de eterogenitatea țintei moleculare, polimorfismul genelor implicate în patogeneza unei boli date poate afecta și efectul medicamentului. Riscul de a dezvolta boala Alzheimer este semnificativ mai mare la persoanele care poartă alela E4 a genei APOE. Numeroase studii clinice au arătat o asociere între genotipul E4-negativ și eficacitatea tacrinei sau a altor inhibitori ai colinesterazei.

Polimorfisme relevante clinic

Farmacogenomica în cercetarea și dezvoltarea medicamentelor

Cercetarea și dezvoltarea inițială a medicamentelor pot fi împărțite în faze bine distincte (Figura 1). Faza de cercetare efectivă durează până când molecula care urmează să fie dezvoltată este selectată. Testarea clinică este precedată de dezvoltarea preclinică. Pe baza datelor din studiile pe animale, studiile clinice ar trebui să furnizeze mai întâi rezultate privind toleranța umană și farmacocinetica (faza I) și apoi să demonstreze eficacitatea la o doză sigură (faza III) (faza I).

Aplicarea teoretică și practică a farmacogenomicii în faza de cercetare are loc în dezvoltarea și validarea țintei moleculare, precum și în dezvoltarea modelelor farmacologice. Farmacogenetica are o importanță primară în dezvoltarea preclinică. Locul și rolul farmacogenomicii în studiile clinice suferă în prezent o abordare foarte variabilă. Aplicarea sa este încă sporadică astăzi, dar cu siguranță va crește în viitor într-un mod extraordinar. Mulți așteaptă cu nerăbdare dezvoltarea și utilizarea terapeutică a medicamentelor personalizate.

Cei mai mari participanți la industria farmaceutică, companii multinaționale de vârf, își lansează programele de cercetare cu o combinație de biologie moleculară și fiziopatologie. Primul pas este selectarea țintei, ceea ce înseamnă, în acest caz, identificarea macromoleculei, a cărei funcționare poate fi influențată în mod benefic de rezultatul bolii curative (ameliorate).

Dezvoltarea bolilor monogene poate fi legată de un polimorfism cu o singură genă. De exemplu, un polimorfism al genei receptorilor de leptină sau leptină poate duce la o caducitate anormală. În astfel de cazuri, nivelul de analiză genetică umană poate servi drept bază pentru validarea țintei corespunzătoare.

Validarea parțială se poate face prin compararea expresiei genice a celulelor și țesuturilor sănătoase și bolnave, ceea ce nu este posibil nici măcar pentru întregul transcriptom (Caron și colab., 2001, partea tehnică). În cazul în care referentul molekulбris cйlpont aktivitбsбt gyуgyszerek eventual gйnsebйszeti eszkцzцk (pйldбul gйnkiьtйs) befolyбsolva felhasznбlбsбval sau egyйb mуdon a egйszsйges йs pacient szцvet gйnexpressziуja kцzцtti kьlцnbsйg eltыnik, ъgy jу motiv feltйtelezni este cauzali kйrdйses gйntermйk szerepйt pacient fenotнpus kialakulбsбban. Este de așteptat ca în viitor semnificația analizei similare a proteomei să fie și mai mare. Astăzi, însă, tehnica testării proteomei nu este la același nivel cu testarea transcriptomului.

După validarea țintei moleculare, ar trebui efectuate teste de screening pentru a selecta structurile pe baza optimizării structurii din cel mai mare număr posibil de compuși. Aceste teste de screening sunt de obicei realizate in vitro folosind o proteină țintă umană clonată. Este important să se utilizeze cel mai frecvent sau predispus la boli polimorf al acestuia în testele de screening. Modelele farmacologice includ adesea animale experimentale care poartă alele polimorfe susceptibile la boli și, eventual, animale care exprimă transgene.

În dezvoltarea preclinică, determinarea parametrilor farmacogenetici este o parte importantă a studiului metabolismului medicamentelor. Cu ajutorul acestor cunoștințe, este posibil să vă pregătiți pentru posibile doze care necesită ajustări individuale sau pentru interacțiuni medicamentoase neintenționate.

Considerații etice și farmacoeconomice

Este probabil ca genotiparea în studiile clinice și practica clinică viitoare să devină de rutină. Cu toate acestea, acest lucru necesită răspunsul la o serie de întrebări mai mult sau mai puțin deschise. Nevoia de confidențialitate, respectarea drepturilor personale și beneficiul participanților este complet naturală pentru individ, dar rezultatele sunt legate de relație și chiar de etnia dată.

Genotiparea etnică, în principiu, permite stigmatizarea anumitor grupuri, ceea ce trebuie evitat. Genotiparea nu poate fi considerată ca fiind același criteriu de admitere ca, de exemplu, sexul, vârsta sau starea de sănătate.

Protocoalele farmacogenomice sunt utilizate în general pentru conservarea probelor de ADN pentru studii ulterioare. Regulile și aspectele etice ale gestionării unor astfel de bănci de ADN nu au fost încă dezvoltate temeinic. Informațiile posibile despre angajatori și asigurători despre genotipul unei etnii sau ale unei familii pot afecta negativ oportunitățile sociale ale unei persoane care aparține familiei. Problemele de mai sus ar trebui luate în serios cât mai curând posibil și ar trebui rezolvate liniștitor în beneficiul societății (Issa, 2000).

Probleme economice grave legate de dezvoltarea medicamentelor bazate pe farmacogenetică trebuie, de asemenea, abordate. Este posibil ca pacienții care au fost tratați anterior cu același medicament în grupuri omogene de pacienți să dezvolte diferite medicamente pe baza diferențelor lor genomice și a polimorfismelor: medicamentul potrivit pentru fiecare pacient! Acest lucru ar însemna, desigur, tratamentul optim al indivizilor, dar în același timp piața medicamentelor care urmează să fie dezvoltată pentru o persoană sau un grup mic de pacienți va fi incomparabil mai mică decât piața pentru un grup mare de persoane neclasificate genetic. pacienți care asigură profitabilitatea astăzi. În viitor, fabricile vor efectua probabil o nouă serie de studii farmacoeconomice pentru a evalua efectele economice ale screeningului genetic al pacienților. Dezvoltarea și utilizarea celui mai adecvat medicament pentru grupurile adecvate de pacienți nu este probabil un obiectiv nerealist (Jazwinska, 2001).

G.S. Brash, I.S. Farooqi și S.O’Rahilly (2000). Genetica reglării greutății corporale. Natura 404, 644-651

H.Caron și colab. (2001). Harta transcriptomului uman: gruparea genelor foarte exprimate în domeniile cromozomiale. Știința 291, 1289-1292

F. Collins și colab. (2001). Secvențierea inițială și analiza genomului uman. Natura 409, 860-921

NOI. Evans și M.V. Relling (1999). Farmacogenomică: transformarea genomicii funcționale în terapie rațională. Știința 286, 487-491

A. M. Issa (2000). Considerații etice în cercetarea clinică farmacogenomică. SFATURI 21, 247-249

E.C. Jazwinska (2001). Exploatarea variației genetice umane în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor. DDT 6, 198-206

D. Pickar și Rubinow (2001). Farmacogenomica tulburărilor psihiatrice. SFATURI 22, 75-83

D. A. Price-Evans, F.A. Manley și V.A. Kusick (1960). Controlul genetic al metabolismului izoniazidelor la om. Br Med J. 2, 485-491

D.M. Roden și A.L. George, Jr. (2002). Baza genetică a variabilității răspunsurilor la medicamente. Rev. Nature Discovery Drug 1, 37-44

R. Sachidanandam și colab. (2001). O hartă a variației secvenței genomului uman conținând 1,42 milioane polimorfisme cu nucleotide unice. Natura 409, 928-933

J.C. Venter și colab. (2001). Secvența genomului uman. Știința 291, 1304-1351

Polimorfisme care afectează acțiunea drogurilor

Referințele la literatura originală includ Evans și Relling, 1999; Roden și George, 2002.

Cuvinte cheie: polimorfism, gene ale bolii, țintă moleculară, metabolismul medicamentelor

1 Din motive de simplitate, luăm în considerare țintele moleculare ale medicamentelor utilizate în tratamentul bolilor infecțioase, care sunt bacteriene, virale etc. pot fi și de origine.