Polifarmacologia canabisului: tărie sau slăbiciune?

Brugnatelli Viola este un neurolog, specializat în rețele de canabinoizi, semnalizare GPCR și neurofarmacologie. Academia și pregătirea sa în cercetare i-au permis să câștige o vastă experiență în domeniul canabisului medical și al medicamentelor pe bază de plante, atât preclinic, cât și clinic. El pregătește medici ca consultanți și conferențiari în ateliere la universități și seminarii. În opinia sa, cunoașterea umană colectivă are potențialul de a îmbunătăți toate formele de viață în general, deci trebuie să fie accesibile și partajabile. Viola cercetează în prezent potențialul terapeutic al terpenelor la Universitatea din Dublin, Irlanda și este fondatorul revistei de știință online Nature Going Smart din 2014.

Fitocomplex de canabis

Planta de canabis este un exemplu perfect de fitocomplex; medicament pe bază de plante care activează multe ținte diferite în corpul uman.

Mai mulți cercetători au explicat importanța activității sinergice între componentele minore ale canabisului, cum ar fi terpenele, compușii fenolici și „canabinoizii minori”, care suplimentează compușii primari, reducând astfel efectele secundare ale acestora sau sporind eficacitatea acestora. (1, 12)

Datorită interacțiunilor sale fiziologice multifacetate, canabisul poate fi utilizat cu succes în multe boli diferite. (2)

Scopul acestui articol este de a explora modul în care natura polifarmacologică a plantei de canabis joacă un rol în reintroducerea sa în medicină și în prevenirea utilizării acesteia în cercetarea științifică.

Ce este polifarmacologia?

Paradigma predominantă în farmacologia modernă este căutarea de medicamente care acționează cât mai selectiv posibil asupra țintelor individuale: „o singură moleculă pentru o singură țintă”. (3)

Farmacologia noastră actuală se bazează pe sinteza medicamentelor concepute pentru a fi foarte eficiente și specifice anumitor ținte.

Deoarece acești agenți nu ar exista niciodată în natură, nu este întotdeauna posibil să se prezică interacțiunile lor biologice atunci când intră în corpul uman. (4)

În această mentalitate, este important să se evite „polifarmacologia” sau apariția moleculei intenționate care interacționează cu ținte nedorite care ar putea provoca efecte secundare adverse, care este principalul motiv pentru retragerea medicamentelor de pe piață.

Cu toate acestea, medicina pe bază de plante a combinat în mod tradițional fito-compuși cu efecte unice, dar cu polifarmacologie favorabilă și a demonstrat mai mult succes clinic decât omologii lor selectivi. (5, 6)

Datorită creșterii exponențiale a studiilor moleculare, abordarea „țintă unică” s-a schimbat recent în evaluarea complexității proceselor implicate în majoritatea bolilor, iar polifarmacologia (utilizarea compușilor multi-țintă) reapare în domeniul medicamentelor descoperire. (3)

„Reapare” deoarece, de fapt, polifarmacologia stă la baza majorității sistemelor terapeutice tradiționale care combină formulări pe bază de plante și implică mai multe ținte pentru a obține un efect terapeutic mai bun și pentru a reduce toxicitatea generală a tratamentului. (6, 7)

În timp ce dezvoltarea metodelor analitice susține o intervenție mai holistică, canabisul joacă un rol cheie în „deschiderea” emblematică a științei moderne la fitochimia „alternativă”. (8)

O singură moleculă spre deosebire de întreaga plantă abordează

Unul dintre dezavantajele majore ale consumului de canabis în medicină este numărul limitat de studii clinice dublu-orb la om.

Până în prezent, majoritatea cunoștințelor noastre clinice provin din studii cu THC sintetic (Marinol) sau canabis standardizat extras (Sativex® și Epidiolex®). (9, 17)

Deși cunoștințele noastre actuale cu privire la siguranța, titrarea și tratamentul simptomelor anumitor canabinoizi au avansat semnificativ, există o nevoie de cunoștințe despre planta de canabis și diferitele chimiotipuri dacă cercetarea nu ar fi condusă doar de impulsul economic al companiilor care doresc să breveteze (și câștigați bani) anumiți compuși vegetali.

Este clar că sistemul nostru actual de reglementare nu încurajează dezvoltarea terapiilor multicomponente pentru produsele vegetale naturale.

Este esențial ca toți compușii prezenți să se dovedească nu numai siguri, ci și eficienți ca un singur agent. Acest concept este la fel de înșelător ca atunci când interpretarea corului este judecată ascultând fiecare cântăreț individual.

"În plus, deoarece sarcina probei este deja extrem de puternică, dezvoltarea unui produs cu doar doi compuși devine aproape insurmontabilă pentru companiile care nu au un buget semnificativ pentru cercetare și dezvoltare." (8, 10)

Mai multe guverne recunosc valoarea medicamentoasă a anumitor componente ale plantei de canabis (THC și CBD), în timp ce planta de canabis este clasificată în categorii internaționale care, în general, le clasifică ca dependente sau periculoase și pe baza cărora nu au un efect terapeutic recunoscut. . (11, 17)

Acest tip de standard dublu este discutabil, mai ales în condițiile în care, potrivit celor mai competenți cercetători în domeniu, „efectul terapeutic al întregii plante, care conține mai mult de 400 de compuși,„ depășește suma părților sale mono-moleculare ”. (12, 19, 20)

Ce se întâmplă atunci când companiile farmaceutice conduc cercetarea?

De-a lungul istoriei umane, ierburile au avut întotdeauna o mare importanță.

Datorită metodelor analitice chimice, la începutul secolului al XIX-lea, oamenii de știință au început să extragă și să modifice compușii activi din plante, rezultând o trecere de la ierburi brute la produse farmaceutice sintetice. (13)

În plus față de creșterea eficienței, compușii nou creați pot oferi și o oportunitate de a dobândi proprietate intelectuală. Primul brevet din 1790 a deschis ușa către investiții majore în industria farmaceutică, permițând producătorilor să-și vândă invențiile. (5)

Un exemplu în acest sens este scoarța de salcie, din care este derivat ingredientul activ salicina și care, la fel ca canabisul, a fost utilizată de mii de ani ca analgezic și antiinflamator (de exemplu, sumerieni, egipteni și greci). (12)

Cu toate acestea, spre deosebire de canabis, salicina a fost singurul compus activ identificat în plantă, iar această moleculă unică a fost stabilizată ca acid acetilsalicilic și a fost brevetată în 1899 de Friedrich Bayer & Co ca aspirină.

Ca un singur efort centralizat, Aspirina a ajuns rapid pe piață și, prin anii 1950, devenise cel mai frecvent medicament fără prescripție medicală.

Cu toate acestea, la acea vreme nu existau încă cunoștințe aprofundate despre mecanismul de acțiune prin care această moleculă sintetică (aspirina) interacționează cu un sistem biologic (corpul nostru), care a fost dezvăluit abia mai târziu în anii 1970, datorită lucrării Dr. J.Vane și colegii săi. (14)

Cunoașterea actuală sugerează că este un medicament cu un interval terapeutic restrâns, ceea ce înseamnă că salicilații de aspirină au un interval terapeutic de 15-30 mg/dl, în timp ce nivelurile peste 90-100 mg prezintă, în general, o toxicitate severă sau care pune viața în pericol. (14) Cu alte cuvinte, de aproape 80 de ani, standardele de siguranță și de reglementare au recunoscut la nivel mondial că aspirina este disponibilă fără prescripție medicală și disponibilă pe scară largă pentru oameni, ignorând mecanismele sale de acțiune și potențialele interacțiuni și contraindicații asociate cu utilizarea acesteia.

Ani mai târziu, un studiu clinic efectuat la pacienți cu osteoartrita a arătat că efectele secundare frecvente ale aspirinei nu au fost observate la extractul de scoarță de salcie. În plus, extractul natural prezintă o eficacitate bună, probabil datorită conținutului ridicat de acid salicilic și a altor constituenți ai plantelor, confirmând că produsele farmaceutice nu sunt neapărat alegerea potrivită pentru sănătatea umană. (15)

Pe de altă parte, în ciuda profilului remarcabil de siguranță al canabisului și al literaturii științifice și al studiilor de caz pe această temă, este încă foarte dificil să inițiezi un studiu clinic cu o plantă de canabis și să îi reglementezi producția și vânzarea. (16, 17) Aceasta este provocarea pe care trebuie să o depășească canabisul medical: să răstoarne lumea și să se îndepărteze de actuala paradigmă a farmaciei, care dictează unde merg banii pentru cercetare și, în consecință, ce medicament va fi prescris medicilor sau ce reglementări trebuie să respecte guvernele noastre.

Cercetări bazate pe pacienți

Când asistența medicală se adresează pacienților și îngrijitorilor, industria și cercetătorii sunt implicați în cele din urmă în oferirea de răspunsuri la bunăstarea oamenilor.

„Abordarea bazată pe pacient” se concentrează pe problemele și nevoile clinice ale pacientului și conduce la terapii mai relevante și mai simple în practica clinică.

Există o mare nevoie de date fiabile și consistente pentru a ghida medicii și pacienții în alegerea chimiotipurilor de canabis, a formei de administrare și a dozelor. (17)

Pe baza unui sondaj efectuat la pacienți, evaluarea subiectivă este mai favorabilă pentru planta de canabis decât produsele medicamentoase care conțin canabinoizi, în special în ceea ce privește tratamentul diferitelor simptome cu diferite soiuri. (22)

Există beneficii clare pentru cercetarea clinică asupra plantei de canabis. Primul, și cel mai evident, este că este un produs ieftin care necesită puține investiții.

În plus, sunt disponibile date extinse privind siguranța canabisului, iar unii dintre compușii găsiți în plantă au fost deja clasificați ca suplimente alimentare. (16, 18)

În plus, o mare cantitate de dovezi anecdotice și studii de caz sunt disponibile de la medicii care folosesc această plantă ca medicament pentru a ajuta la ghidarea cercetării și la selectarea celor mai adecvați parametri.

Și, în cele din urmă, este probabil că acceptarea complexității și a naturii holistice a plantei va sprijini aplicarea acesteia în medicina personalizată. (8)

Medicină personalizată pentru canabis

Analizând modificările producției de soiuri și culturi și introducând standardizarea bazată pe consistență și cunoștințe științifice solide, cercetarea clinică ar putea utiliza în mod eficient polifarmacologia internă a plantei de canabis pentru a produce medicamente personalizate.

Prin interacțiuni cu mai multe ținte, canabisul oferă posibilitatea de a trata simptome foarte diferite, diferite grupuri de oameni în diferite momente ale zilei. Moleculele precum terpenele sunt capabile să moduleze și să rafineze canabinoizii și să lucreze sinergic în ceea ce se numește „efect social”. (1, 19, 20)

Datorită unei astfel de abordări cuprinzătoare, produsul poate fi personalizat pentru fiecare persoană, minimizând efectele secundare și îmbunătățind beneficiile terapeutice.

În ciuda complexității lor, diferitele chimiotipuri (soiuri de plante) pot fi pe deplin caracterizate la același standard strict ca și alte medicamente, care au ca scop respectarea specificațiilor detaliate stabilite de agențiile de reglementare.

Concluzii

Avem o mai bună înțelegere a sistemului endocannabinoid în ultimii 30 de ani. Cu toate acestea, până în prezent, o mare parte din cercetările noastre clinice au fost realizate cu o singură moleculă de canabinoid, fie prin extracție, fie prin sinteză.

Această metodă pare să fie limitată într-o serie de factori. Noile cercetări în biologia rețelelor confirmă că atingerea parțială a mai multor ținte este mai eficientă decât acoperirea completă a unei singure ținte. (21)

Este clar că este nevoie de studii clinice cu planta de canabis. Pentru a permite acest lucru, trebuie introduse metode validate pentru a produce soiuri de calitate controlată, deoarece industria este în prezent plină de produse de canabis contaminate nesigure, care prezintă un risc pentru sănătatea umană.

Eforturile sporite de cercetare ar trebui să se concentreze pe cultivarea și dezvoltarea de droguri personalizate de canabis.

Cu toate acestea, acest scenariu nu pare realist într-o lume care continuă să împiedice accesul la terapiile cu plante.

Sper că, cu cât suntem mai educați, avem cunoștințe colective despre canabis, cu atât este mai probabil să avem efectul de pârghie necesar pentru a începe sprijinul de stat pentru pacienți, mai degrabă decât interesele industriei farmaceutice.

Referințe:

1) Russo, Ethan B. „Îmblânzirea THC: sinergie potențială a canabisului și efecte anturajului fitocannabinoid-terpenoid”. Revista britanică de farmacologie 163,7 2011: 1344-1364.

2) Walsh, Zach și colab. „Canabisul în scopuri terapeutice: caracteristicile pacientului, accesul și motivele utilizării”. Jurnalul internațional de politici privind drogurile 24.6 2013: 511-516.

3) „Farmacologia rețelei: următoarea paradigmă în descoperirea medicamentelor”. Hopkins AL Nat Chem Biol. 2008 noiembrie; 4 (11): 682-90.

4) Rawlins, M.D. „Variabilitatea ca răspuns la medicamente”. Br Med J.4, 1974: 91-94

5) „Ce este în neregulă cu depistarea drogurilor astăzi”. Nolan GP Nat Chem Biol. Aprilie 2007; 3 (4): 187-91

6) Jalencas, Xavier și Jordi Mestres. „Despre originile polifarmacologiei medicamentelor”. MedChemComm 4.1, 2013: 80-87.

7) Hasan SS, Ahmed SI, Bukhari NI, Loon WC. „Utilizarea medicinei complementare și alternative în rândul pacienților cu boli cronice la ambulatorii”. Complement Ther Clin Pract. Agosto de 2009; 15 (3): 152-7.

8) Brodie, James S., Vincenzo Di Marzo și Geoffrey W. Guy. „Polifarmacologia dă mâna cu etiopatologie complexă”. Tendințe în științe farmacologice 36.12 2015: 802-821.

9) Williamson, Elizabeth M. și Fred J. Evans. Canabinoizii în practica clinică. Droguri 60.6, 2000: 1303-1314.

10) Woodcock, J. și colab. „Dezvoltarea de noi terapii combinate”. N. Engl. J. Med. 364, 2011: 985-987.

11) Calhoun, S. R., Galloway, G. P. y Smith, D. E. „Potențialul de abuz al dronabinolului (Marinol)”. J. Psychoactive Drugs 30, 1998: 187–196.

12) Russo, Ethan B. și Franjo Grotenhermen, eds. Manualul terapiei cu canabis: de la bancă la pat. Routledge, 2014.

13) Tyler, VE, „Phytomedicines in Western Europe: potential potential on herbal medicine in the United States”, în Human Medicinal Agents from Plants, ACS Symposium, No. 534, eds AD Kinghorn y MF Balandrin (Philadelphia: American Chemical Society), 1993: 25-37.

14) Rainsford, Kim D., ed. Aspirina și medicamentele conexe. CRC Press, 2016.

15) Schmid, B.et al. „Eficacitatea și tolerabilitatea unui extract standard de scoarță de salcie la pacienții cu osteoartrita: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb”. Fitoter. Decalaj. 2001: 15 344-350

16) Sznitman, Sharon R. și Yuval Zolotov. „Canabisul în scopuri terapeutice și sănătatea și siguranța publică: o analiză sistematică și critică”. Jurnalul internațional de politici privind drogurile 26.1 2015: 20-29.

17) Russo, Ethan B. „Controversele terapeutice actuale privind canabisul și problemele legate de proiectarea studiilor clinice”. Frontiere în farmacologie 7, 2016.

18) Gertsch, Jürg și colab. „Beta-cariofilena este un canabinoid dietetic”. Proceedings of the National Academy of Sciences 105.26, 2008: 9099-9104.

19) McPartland, John M. și Ethan B. Russo. "Canabis și extracte de canabis: mai mari decât suma părților lor?" Journal of Cannabis Therapeutics 1.3-4 2001: 103-132.

20) Sanchez-Ramos, Juan. „Efectul anturajului fitocanabinoizilor”. Ann Neurol 77 2015: 1083.

21) Csermely, P. și colab. „Eficiența medicamentelor multi-țintă: abordarea în rețea ar putea ajuta la proiectarea medicamentelor”. Trends Pharmacol. Sci. 26, 2005: 178-182

21b) Ramsay, Rona R. și colab. „O perspectivă asupra descoperirii și proiectării de medicamente multi-țintă pentru bolile complexe” Clin Trans Med (2018) 7: 3

22) Hazekamp, Arno și colab. „Utilizarea medicamentoasă a canabisului și canabinoizilor - un sondaj transversal internațional privind formularele de administrare”. Jurnalul de droguri psihoactive 45.3 2013: 199-210.