Îi salut pe studenți în legătură cu antimicrobienii lor: Dr. Éva Krompecher

Salut studenții la prelegerea mea despre antimicrobieni: Dr. Éva Krompecher

PROIECT 1. Atac de droguri, noi cunoștințe. Diferența dintre celulele bacteriene și celulele animale 2. Gruparea medicamentelor antibacteriene pe baza punctului lor de atac. 3. Clarificarea conceptelor de bază 4. Descrierea unor grupuri de antibiotice, unele dintre cele mai recente. 5. Agenți antifungici

Profesioniști în științe chimice și medicamente În trecut, structura medicamentului care a fost deja utilizată a fost determinată. Ulterior au schimbat moleculele deja cunoscute, îmbunătățindu-le eficiența, cinetica etc. Structura punctului de atac al mai multor medicamente la nivel atomic este acum cunoscută și, prin urmare, pot fi proiectate medicamente adecvate.

Kyriacos C Nicolau Celor dintre noi care practicăm sinteza totală ne place să ne gândim la noi înșine atât ca oameni de știință, cât și ca artiști.

Moleculele de care ne ocupăm în chimie au dimensiuni, geometrii și simetrii care sunt estetic plăcute și, poate, artistice. În afacerea noastră, proiectăm molecule tot timpul, exercitând gustul artistic. De asemenea, exercităm gustul artistic în modul în care combinăm reacțiile chimice pentru a ajunge la o strategie care va duce la molecula țintă.

PREMIUL CHEMICAL NOBEL 2012

Receptor transmembranar 7 (ramificat)

De ce medicamentele antibacteriene sunt excepționale? În medicina umană, majoritatea medicamentelor ne afectează celulele. Acestea sunt celule eucariote. O excepție este medicamentele antibacteriene, printre altele, deoarece: acționează asupra celulelor bacteriene, care au o structură diferită. Acestea sunt celule procariote.

Celula animală este o celulă eucariotă

Celula bacteriană Celula procariotă Organele celulare cel mai frecvent implicate în mecanismul de acțiune al antibioticelor: nucleoid, ribozomi, celule.

Peretele celular al bacteriei

Tipuri de medicamente antibacteriene ataca punctul de NUCLEINSAV- (SINTEZA/ACTIVITATE) INHIBITORI Rifammycinek, Nitrofurantoina Metronidazol Quinolonele proteine sinteza antibioticelor INHIBITORI Aminogikozidok tetraciclinei peretelui celular Macrolidele Cloramfenicol INHIBITORI beta-lactamice sunt Penicilinele cefalosporinele Alte beta-lactam antibiotice glicopeptide Sulfonamidok METABOLISM INHIBITORI Trimetoprim vancomicină, teicoplanină

Cercetătorii proteinelor care leagă penicilina sunt Natalie Strynadka și Susanne Walker

Cercetători privind structura ribozomilor Premiul Nobel pentru chimie 2009 Venkatraman Ramakrishnan Thomas Steitz Ada E. Yonath

Fotografie a ribozomului

Obiectivele dezvoltării medicamentelor 1. Rezistență 2. Eficacitate 3. Spectru de acțiune 4. Cinetică 5. Interacțiuni 6. Reacții adverse 7. Indicații

Forme de rezistență bacteriană 1. NATURALE 2. OBȚINUTE Producerea de enzime degradante (de exemplu, lactamaze) Modificarea structurii punctului de atac Eflux activ

OBIECTIVE: Cum se măsoară? Eficacitate mai mare Spectru mai larg Determinarea MIC, MBC in vitro Determinarea tulpinilor sensibile Îmbunătățirea cineticii Absorbție Distribuție Metabolism Studii preclinice și clinice Măsurarea concentrațiilor serice și tisulare Raportul medicamentului și al produselor de degradare pe excreție Eliminare Extindere Indicații Profil clinic favorabil Profil clinic Măsurarea concentrației în urină etc. Înregistrări naționale și internaționale

Inel β-lactamic și Peniciline: inel tiazolidinic cu 5 membri, Cefalosporine inel dihidrotiazinic cu 6 membri Carbapeneme în poziția 1 S în locul lui C

Noua generație a 5-a cefalosporină Șase tulpini MRSA! (CEFTAROLINE)

Doripenem Una dintre cele mai noi Carbapeneme

Formula structurală a vancomicinei

Antibiotice beta-lactamice precoce Dezavantaje Soluția grupului de penicilină Grupul de cefalosporină Nu este rezistent la acid Da Da Grupul de carbapeneme Nivel intracelular Scăzut Scăzut Nivel scăzut Central Scăzut Terapeutic Unii Derivați ai sistemului nervos în general Nivel terapeutic Timp de înjumătățire scurtă Niciun Timp de înjumătățire mai lung Nu mai mult timp de înjumătățire Nu Spectru mai lung, Da Mai larg Foarte larg Cauzează reacție alergică Nici unul Mai puțin frecvent Probabil mai puțin frecvent Stabilitate lactamază Slab Mai puternic Cel mai puternic

Inhibitori de beta-lactamază Au un efect antibacterian redus sau deloc. sunt capabili să lege enzimele beta-lactamazice, să protejeze derivații penicilinei de aceste enzime. În combinație cu derivații penicilinei, aceștia sunt, de asemenea, eficienți împotriva acelor bacterii sensibile inițial, care au devenit rezistente prin producția lor de beta-lactamază. Inhibitorii lactamazelor conțin un inel beta-lactamic, se leagă ireversibil de enzimele β-lactamazice produse de bacterii și astfel le inhibă funcția.

Inhibitori ai sintezei proteinelor Tetracicline 1 Oxyteracycline

Tetracicline 2 Doxxiciclina

Cea mai recentă tetraciclină: Tygecycline

Compararea tetraciclinelor Doza zilnică mg/zi Mod de administrare Biodisponibilitate Timp de înjumătățire Clearance renal ml/min/1,73 m 2 Tetraciclină 500 p.o. 58% 9 ore 99 Doxiciclina 100 p.o. 98% 18 ore 20 Tigeciclină 100 I.v. 100% 36 de ore?

Inel cu 16 membri spiramicină

Azitromicina este un inel cu 15 membri

Roxitromicina este un inel cu 14 membri

Probleme de dezvoltare a antibioticelor macrolide Acidul gastric se descompune Timpul de înjumătățire scurt Fără preparare parentală, Crește peristaltismul intestinal Inhibă interacțiunile enzimei CYP3A4 Soluții Esterii eritromicinei, alți macrolidi sunt rezistenți la acid, alți macrolidi au diferite perioade de înjumătățire macrolidă, esterii eritromicinei macrolidele nu inhibă sau greu inhibă

CLASIFICAREA MACROLIDELOR PE FRECVENȚĂ ȘI SEVERITATE A INTERACȚIUNILOR Frecvente, severe Rare, în general nu clinice severe Foarte rare, fără relevanță clinic eritromicină (14) claritromicină azitromicină (14) (15) roxoxicină (16) josamicină (16) josamicină 14)

INHIBITORI DE ACID NUCLEIC (SINTEZĂ/ACTIVITATE) Fluoroquinolone

Eficacitatea fluorochinolonelor Valoare MIC 90 mg/l E. coli S. pneumoniae A (acid nalidixic) B (norfloxacină) C (ofloxacină, ciprofloxacină) D (levofloxacină moxifloxacină) 8-16> 124 4-8 16 1 2,0 0,125-1 0,25 - 1.0 -

NOILE FLUOROQUINOLONE PROGRESEAZĂ CE A S-A SCHIMBAT? Direcția abaterii Mecanismul de acțiune POSITIV NEGATIV Efectul spectrului Eficacitatea Rezistența Cinetică Utilizarea clinică a crescut a scăzut a lărgit Efecte secundare Severitate, frecvență Mai severă, mai frecventă

STRUCTURA CELULEI FUNGICE

Celula fungică Celula eucariotă Are un nucleu real Peretele celular este diferit de celulelor animale

MEDICAMENTE ANTIFUNGICE. ANTIMICOTICE Clasificarea infecțiilor fungice 1. sistemică, 2. locală, 3. infecții cutanate Mecanism de acțiune a ANTIMICOTICILOR Imidazolii și triazolii inhibă sinteza sterolilor în ciuperci. Macrolidele poliolice (amfotericina B, nistatina, natamicina) afectează permeabilitatea membranei celulare, creând găuri în membrana celulară prin care citoplasma aproape curge. 5-fluorocitozina inhibă sinteza ADN-ului. Griseofulvina inhibă mitoza celulelor fungice și divizarea celulelor fungice în metafază. 42

Imidazoli ANTIFUNGALI Triazoli clotrimazol fluconazol (diflucan) 1,2,3, Econazol ketoconazol 1,3 miconazol omoconazol itraconazol 3, (1) (= Orungal, Sporanox) a Voriconazol Polyene Macrolide pinbină Alilamină 1 amperoterină ) griseofulvină 3 nistatină 2 amorolfină ciclopirox olamină 43

Derivat sintetic de imidazol al medicamentelor antifungice

ANTIFUNGICI Majoritatea antifungicilor aparțin grupului derivaților azolici (imidazoli și triazoli). Derivații azoli timpurii (imidazoli) sunt atât de toxici încât majoritatea sunt acum aplicați doar local. Unele dintre efectele secundare ale primului medicament administrat sistemic, ketoconazolul, pot fi explicate prin faptul că inhibă nu numai sinteza sterolului de ciuperci, ci și în organismele superioare, de ex. formarea hormonilor scheletici sterani. 45

MEDICAMENTE ANTIFUNGICE. Triazolii au deja semnificativ mai puține efecte secundare și proprietăți cinetice mai favorabile. 47

Inhibarea FLUCONAZOLUL (derivat triazolic) al demetilării alfa-lanosterolului 14 mediată de citocromul fungic P-450

TERBINAFIN (comercializat ca Lamisil) derivat alilaminic Utilizat în principal în infecțiile pielii

AMFOTERICINA B MACROLIDĂ DE POLIENE. Este un agent antifungic cu spectru larg foarte eficient. Poate fi administrat numai parenteral (prin perfuzie intravenoasă), este greu de tolerat, este destul de toxic.

CASPOFUNGIN Un nou compus lipopeptidic semisintetic (echinocandin) este sintetizat din produsul de fermentare al Glarea lozoyensis