Steatoză/steatohepatită nealcoolică

Steatoză/steatohepatită nealcoolică Hagymási Krisztina SE-ÁOK, II. Departamentul de Medicină Internă, Budapesta, 17 octombrie 2016.

1980: Ludwig și colab .: Anomalii histologice caracteristice consumului de alcool - dar rolul patogen al alcoolului poate fi exclus.

NAFLD: 10-24% (30-50%) NASH: 2-3% progresie histologică: 35-40%/4 ani NASH: ciroză: 3-17% (vs. hepatită alcoolică: 38-50%) la cinci, supraviețuire de zece ani: 67%, 59% (vs. hepatită alcoolică: 38%, 15%) HCC: 10%/10 ani Infecție cu VHC: 55%: prognostic mai rău, progresie mai rapidă, răspuns mai slab la terapia antivirală

NAFLD este cea mai frecventă boală hepatică în sindromul metabolic. Cu o creștere numerică a componentelor sindromului, inflamația NASH este un predictor independent al dezvoltării sindromului metabolic. NAFLD are o bună asociere cu disfuncția endotelială, placa carotidă, grosimea intimă și anomaliile ischemice găsite pe filtrul ECG. NAFLD afectează prognosticul sindromului metabolic.

FACTORI DE BOLĂ vârsta medie: 47-53 ani bărbat: femeie 50-50% hispanici (45%)> albi (33%)> afro-americani (24%) obezitate (IMC> 30 kg/m 2): 69-100% 2 - diabet zaharat tip 2: 34-75% hiperlipidemie: 20-81% cauze secundare: tulburări alimentare (deficit de proteine, foamete prelungită, scădere bruscă în greutate, nutriție parenterală completă), substanțe chimice (fosfor, hidrocarburi clorurate), medicamente (glucocorticoizi, metotrexat, metotrexat, familyxilin, nifedipină, diltiazem, stilbestrol, tamoxifen, salicilat, valproat), chirurgie abdominală (bypass jejunoileal, rezecție extinsă a intestinului subțire, gastroplastie), intoleranță la fructoză, boală inflamatorie cronică intestinală, boală inflamatorie congenitală intestinală, metabolism congenital, metabolism congenital, sfingolipidoze, tulburări de stocare a colesterolului, abetalipoproteinemie, hipobetalipoproteinemie).

hormoni ai țesutului adipos: leptină adiponectină rezistină? Mutații ale populației genice: mutație apob Mutație MTTP Obezitate Diabet Hiperlipidemie REZISTENȚĂ LA INSULINĂ STEATOZĂ Oxidare b mitocondrială Oxidare peroxiomală Sistem enzimatic microoxigenază monooxigenază (CYP2E1, CYP4A) endotoxinemie, producție de alcool Celule HIPATICE celule HIPATICE b TNF-α IL-8 Fibroză Moarte celulară Inflamație

SEMNE CLINICE Fără reclamații 30-40% Reclamații sub arcada dreaptă a coastei (durere, disconfort)

50% oboseală 300 mmol/l)

60% saturație a transferinei (> 55%)

20% indicele de fier hepatic (30% depunere grăsime) - (sensibilitate: 55% pentru 10-15% obezitate) - variabilitate interobservator - ecogenitate, ficat lucios - depunere focală - focal risipire -v. compresie hepatica semn Doppler anormal

PROCEDURI DE IMAGING: Evaluare semicantitativă a steatozei hepatice -inflamare, necroză, fibroză precoce Ø -sensibilitate: 93% (> 33% colorare) -sensibil, dar mai scump vs. Densitatea UH-raportul densității frunzei/splinei 10% îngrășare)

ULTRASUNET CONTRASTANT (CEUS) Introducere clinică la Mo în 2000 Agenți de contrast de a doua generație: microbule gazoase care pot trece prin capilarele plămânului fără distrugere. (SonoVue: gaz hexafluorură de sulf și înveliș fosfolipoid) Durata de viață a microbulelor în circulație este semnificativ crescută (de la 60 de secunde la 5-10 minute) Necesar: dispozitiv cu ultrasunete + software și hardware adecvat Principiu: semnal ultrasunet neliniar generat de oscilații asimetrice ale microbule bazate pe separarea semnalelor liniare generate în țesuturi. Avantaj: nu utilizează radiații ionizante. Agentul de contrast este excretat din organism prin excreție non-renală și, prin urmare, poate fi utilizat la pacienții cu funcție renală afectată. Efect secundar: incidența sa este de 0,0086%, ceea ce este mai mic decât cel al examinărilor CT cu substanțe de contrast nefrotopice, aproape la fel ca la examinările cu substanțe de contrast MR care conțin Gd Dr. Jakab Zs.

Indicații majore CEUS Ficatul, splina, sistemul de căpșuni Focoase hepatice găsite întâmplător. Căutați o tumoare hepatică primară în ciroză hepatică. Monitorizarea procesului hepatic malign cunoscut. Tratamentul, monitorizarea și controlul cancerului hepatic local. Proces hepatic neclar după CT, RM, biopsie. Vena portae tromboza. După ficat, splină, leziuni abdominale contondente. Transplant hepatic, sten hepatica, Thr. Infarct miocardic. Epeutak daganata. Diferențierea tumorii și a nămolului vezicii biliare. Pancreas Relația dintre tumoarea pancreasului și vasele de sânge. Pseudochist pancreatic/tumoare cistoza. Pseudoaneurism. Rinichi, vezică urinară Variația anatomică a rinichiului (pseudotumor). Chist renal complex. Leziunea la rinichi. Vena renală, trombul venei cave inferioare. Atac de apă. Stenoza arterei renale. Rinichi transplantat (stenoza arterei renale, infarct). Vesicoureteralis reflux/anularea urosonografiei (VUS). Hasi aorta Neurism aortic Hasi. Detectarea complicațiilor tratamentului endovascular. Intestine Boala inflamatorie intestinală și complicațiile acesteia.

CONTRAST MATERIAL ULTRASOUND (CEUS) Sonograma la scară de gri prezintă o zonă ecogenică (săgeți) Stânga: În faza arterială (22 secunde) a CEUS, Dreapta: Sonogramă la scară de gri În faza portal (63 secunde) a CEUS În faza târzie (CEUS) 167 secunde) de CEUS

Metastaze hepatice cu cancer mamar HCC

HISTOLOGIE 1. acumulare de grăsime macrovesiculară 2. steatoză cu infiltrare inflamatorie intraacinită inflamație formare de balon hepatocit necroză hepatocelulară și/sau corpuri Mallory 3. fibroză pericelulară, fibroză perivenoasă sau ciroză frecventă: corpuri acidofile lipozomi centrali

NAFLD NASH BIOMARKERS inflamație: TNF-α adiponectină: NASH vs. NAFLD 6,6 ± 4,7 ug/ml vs. 10,8 ± 5,6 ug/ml, p = 0,01, Ø severitatea fibrozei hs-crp: NASH> NAFLD, fibroză avansată> fibroză ușoară stres oxidativ: peroxizi lipidici acid tiobarbituric produse reactive cu acid LDL nivel vitamina E activitate GPX SOD etan expirație

SISTEME PUNCTE DE FIBROZĂ FibroTest α2-macroglobulină, apolipoproteină1, haptoglobină, GGT, bi NAFLD vârsta sistemului de fibroză punctuală, IMC, thr, albumină, AST/ALT, glu Vârsta originală a fibrozei hepatice europene, inhibitor tisular metaloprotează-1, acid hialuronic, acid hialuronic acid hialuronic -1 inhibitor tisular, acid hialuronic, procolagen III

Markeri neinvazivi Biopsie hepatică Cost 150-450 $ 1000-2200 $ 30 kg/m2 sau IMC> 27 kg/m2 + hipertensiune arterială/dislipidemie/diabet zaharat de tip 2, boală coronariană în funcție de sibutramina care a trecut de laborator (1x10- 15 mg) - inhibarea suspendată a recaptării monoaminei satietate postprandială, pofta de mâncare, metabolismul aportului alimentar, eliberare de energie orlistat (2-3x120 mg) inhibarea lipazei degradarea trigliceridelor, absorbție rimonabant (1x5, 1x20 mg) receptor selectiv adiponip-1-receptor cannabinoid selectiv- depresie a receptorilor canabinoizi)

soluții chirurgicale (IMC> 35 kg/m 2 + complicații CV sau IMC> 40 kg/m²) balon intragastric, ligatură cardiacă, steatoză bypass, modificări histologice, fibroză: 92% - 81% - 66% DE! a fost de asemenea raportată acumularea de țesut conjunctiv

CARBOHIDRAT Gospodărie dietă exerciții medicamente biguanide metformină producția de glucoză hepatică, absorbția glucozei musculare scheletice ficat expresie TNF-α activitate transaminază, anomalii histologice! riscul de acidoză lactică în boala hepatică avansată! hepatotoxicitate idiosincrazie American Gastroenterological Association (AGA), Asociația Americană pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) și American College of Gastroenterology (ACG) nu recomandă utilizarea agoniștilor PPARg de tiazolidinediones, sensibilitate la insulină pioglitazonă (30 mg/zi) biochimice - anomalii histologice ros (4-8 mg/zi): activități ale enzimelor hepatice steatoză - extrase

Incretinele tractului gastrointestinal sunt produse de peptide asemănătoare hormonilor GLP-1 (peptidă asemănătoare cu glucagonul) GIP (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză) secreția lor este stimulată de aportul de alimente efectul lor principal este creșterea secreției de insulină postprandială

agoniștii receptorilor peptidului-1 de tip glucagon sunt inhibitori ai DPPIV

REDUCEREA NIVELULUI LIPIDIC statinele reduc activitățile transaminazelor AGA, AASLD și ACG recomandă simvastatinei și atorvastatinei enzime hepatice ezetimibe eficiente și sigure, histologie, sensibilitate la insulină, număr mic de cazuri! gemfibrozil (600 mg/zi/4 săptămâni) îmbunătățirea parametrilor funcției hepatice clofibrat (2 g/zi) nu a afectat în mod semnificativ anomaliile enzimei hepatice sau imaginea histologică a probucolului (500 mg/zi/6 luni) activitatea transaminazei

ANTIOXIDANȚI Vitamina E (300 mg/zi/1 an) TNF-α, IL-1, -6, -8 expresie în monocite, celule Kupffer colagen hepatic α-1 genă expresie Vitamina E + piogliatonă, Vitamina E + C -vitamină, vitamina Eursodeoxicolic acid ursodeoxicolic (10-15 mg/zi) antioxidant, îmbunătățirea parametrilor anormali imunomodulatori de laborator, reducerea modificărilor histologice nu este clară precursorul betainei SAM, deoarece un donator de methidon reduce acidul acetic în ficat betaină + dietanolamină: biochimie 1 g/zi, 3 luni) precursor al glutationului, ameliorarea stresului oxidativ al enzimelor hepatice silimarină rezistență la insulină, steatoză, fibroză S-adenosilmetionina metadoxină

OPȚIUNI SUPLIMENTARE transplant hepatic după cinci ani steatoză repetată antibiotice colonizare bacteriană portal endotoxinaemie metronidazol polimixină B probiotice bacteriene excrescență incretine exenatidă liraglutidă venectio fier exces de îndepărtare rezistență la insulină

OPȚIUNI TERAPEUTICE VIITOARE inhibitori ai apetitului lorcaserin fentermină + topiramat anti-tnf-a infliximab adalimumab TNF-a producție pentoxifilină caveoline receptor IL-6 anticorp tocilizumab receptor b-d-fructoză angiotensinină-receptor-angiotensină

Cancer hepatic primar Cea de-a 5-a tumoră mai frecventă A treia cea mai frecventă deces de tumoră Cea mai frecventă deces de cancer în ciroză în Europa 85-90% carcinom hepatocelular> 500.000 de cazuri noi/an incidență: 5,5-14,9/100 000 populație supraviețuire la cinci ani 8,9%

Incidența HCC> 80%: Africa, Asia de Est 50%: China/100.000 bărbați -2002

Incidența standardizată în funcție de vârstă (2002) Asia de Est Africa Centrală Africa de Est Asia de Sud-Est Lumea Africii de Vest Europa de Sud Caraibe Africa de Sud Europa de Vest Europa de Est America de Nord America Centrală Asia de Vest Africa de Nord Australia/NZ America de Sud Europa de Nord Europa de Sud Asia Centrală Bărbați Femei 0 10 20 30 Rata de 40 50 la 100.000 de locuitori bărbați: femei 9: 1: 1

Factori de risc 70-90% dezvoltă boli hepatice cronice sau ciroză Risc HCC Risc HCC Dovedit VHB, VHC, aflatoxinb1, ciroză, alcool, sex masculin, hemocromatoză, NASH Fier probabil, clorură de vinil, obezitate, consum vegetal diabet zaharat Fumatul posibil, seleniu anabolic, steroizi de ceai verde, niveluri de androgeni, sarcină Arsenic incert VHB, VHC și aflatoxină sunt responsabili pentru 80% din cancerele de ficat.

Cel mai frecvent agent patogen al VHB, HCC 55% Asia de Est (cu excepția Japoniei), Africa subsahariană Riscul de cancer primar la purtătorii cronici de VHB de 5-103 ori populația medie sex masculin (sau durata mai lungă a infecției) specii asiatice și africane familie ciroză pozitivă antecedente de contaminare cu aflatoxină consumul de alcool fumat VHC sau co-infecția cu HDV cresc probabilitatea apariției interferonului primar al cancerului hepatic, tratamentul cu lamivudină reduce incidența HCC

terapia antivirală (interferon) reduce riscul de HCC, dar rezultatele studiilor randomizate sunt necunoscute. 25% 44-66% dintre pacienții cu HCC în Italia, 27-58% în Franța, 60-75% în Spania, 80-90% în Japonia Persoanele infectate cu VHC cu risc de HCC de 17 ori comparativ cu bărbații de vârstă neinfectați consum non-alcoolic:> 50 g/zi diabet zaharat obezitate HIV, co-infecție cu VHB

RB1 p53 Wnt/b-catenin p16 INK4A CDK P 4 RB1 HCV N5A HCV core p21 WAF1 apoptoză/proliferare celulară AP-1 UVDDB HBx Src ras IGF2 NFKb PIN 1 GSK-3b E2F cyclin cyclin1 c-myc c-jun b-caten

Consumul de alcool în mod regulat (mai mult de 80 g/zi/10 ani) crește riscul de cancer hepatocelular de cinci ori la alcoolici Infecția cu VHC dublează riscul de apariție a HCC

Alcool procarcinogen CYP2E1 ROS/ARN Etanol Acetaldehidă metilare modificată CYP2E 1 carcinogen ADN hipometilare hiperproliferare metastază celulă sănătoasă estrogeni ciroză GERD imunosupresie a celulelor tumorale

aflatoxinb1 Metabolitul aflatoxinei aflatoxinei (AFB1-exo-8,9-epoxid) se leagă de ADN și este deteriorat de o mutație a genei supresoare tumorale p53 (codon 249: GT) în zone aflatoxine dependente de aflatoxină în 30-60% de HCC și HBV cresc efectul reciproc (aflatoxina crește riscul de HCC de patru ori, infecția cu HBV de șapte ori, în timp ce coexistența crește riscul de 60 de ori)

Obezitate/diabet zaharat/nash la bărbați și femei obezi Risc de HCC de 2-3 ori incidența HCC la diabetici comparativ cu non-diabetici Obezitate/exces de FFA, TNFα, rezistină, rezistență la insulină adiponectină în sânge, țesuturi: IGFBP1 Insulină IR IGFT apoptoza celulară apoptoza disponibilitatea IGF1 în tumorigeneză

Alți factori Rolul factorilor nutriționali (antioxidanți, seleniu, ceai verde, acid retinoic, legume, fructe, lapte, produse lactate) în dezvoltarea HCC a fost neclar în mai multe studii epidemiologice care au raportat efectul consumului de cafea asupra reducerii activității enzimelor hepatice și reducerea riscului de ciroză hepatică. Consumul de 2-4 căni de cafea pe zi reduce riscul de HCC cu 25-75% fumat și raportul HCC a fost studiat până acum în peste 50 de studii rezultate contradictorii contraceptive hormonale Utilizarea contraceptivă de peste 5 ani crește riscul de HCC de 2-20 ori dovezile nu sunt suficiente pentru a trage concluzii

Anomalii genetice timpurii ? Anomalii epigenetice -ADN hipermetilare inflamație displazie selecție clonală

20-50% 20% ARF p53 MDM2 45% 50% p27 Arestarea ciclului celular/apoptoza gankirin 100% TGFb IGF2R Rb p16 80%> 60%

55% căi de dezvoltare prickle1 26% 50-60% 30-40% Wnt/b-catenin Hedgehog MET> 90% telomerază Proliferare celulară/nemurire myc Pl3K/Akt 30-60% 38% 41% Căi oncogene Pten

Wnt-b-catenină angiogeneză VEGF proliferare celulară c-myc, ciclină migrație Nr-CAM, creștere MMP FGF18, gastrină

Sisteme de semnalizare a factorului de creștere Schimbarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) în HCC Factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) Transformarea factorului de creștere-a Transformarea factorului de creștere-b (TGF-b)

Diferențe moleculare cauzate de factori patogeni individuali

În centrele de hepatologie care se ocupă de cancerul hepatic în Europa de Vest, 30-40% dintre pacienți sunt potriviți pentru tratament curativ. doxorubicină, cisplatină fără beneficiu de supraviețuire aprox. 10% este rata remisiunii parțiale

Simptome clinice, semne asimptomatice fără semne clinice tipice disconfort abdominal, durere, pierderea poftei de mâncare, oboseală, slăbiciune, scădere în greutate, ciroză abdominală palpabilă leucemie leucocitară (leucemie esofagiană): anemie, poliglobulie (producție EPO) crește activitatea colestaticului enzime: GGT, ALP, LDH, dibi hipoglicemie, hipocalcemie ciroză decompensare: PI, albumină

Indicații de supraveghere HCC Transportul virusului hepatitei B> bărbați asiatici în vârstă de 40 de ani> Femei asiatice în vârstă de 50 de ani> Pacienți africani în vârstă de 20 de ani Toți pacienții cu ciroză preexistentă Proces inflamator Fără Hepatită Ciroza hepatita B ciroză alcoolică hemocromatoză ciroză biliară primară Altele * deficit de alfa1-antitripsină steatohepatită nealcoolică hepatită autoimună * Risc ridicat de a dezvolta HCC, dar nu s-a dovedit eficient în supraveghere.

Supravegherea HCC (EASL, AASLD) La fiecare 6 luni examen UH AFP nu! (Valoare predictivă pozitivă> 90% peste 200 ng/ml) 20 mm un test imagistic dinamic confirmă vascularizația tipică

Markere pentru HCC. Markeri Expresia în ser/țesuturi a sensibilității HCC (%) Specificitate (%) Aplicație AFP Upregulation 41,0 65,0 80,0 94,0 Diagnostic precoce AFP-L3 Upregulation 96,9 92,0 Diagnostic precoce HSP70 Upregulation 57,5 85,0 Prognoză GPC3 Glypican-3 Upregulation 77,0 96,0 Diagnostic SCCA scuamos antigen carcinom Upregulation 84,0 46,0 Diagnostic precoce GP73 Proteină Golgi 73 Upregulation 76,9 - Diagnostic FC-GP73 fucosilat GP73 Upregulation 90,0 100,0 Diagnostic GGT Upregulation 43,8 - Diagnostic AFU α-1-fucosidază Upregulation 90,0 97,0 Diagnostic AFeg + AFP UP Upregulation 89,5 94,0 Prognostic VEGF - Recurență și prognostic AFP-mRNA Upregulation - - Recurență și prognostic mir-21 Upregulation 87,3 92 Diagnostic mir-500 Downregulation - - Prognosis mir-29 Downregulation - - Prognosis mir-122 Downregulation - - Prognosis

HCC: examen cu ultrasunete - ieftin - neinvaziv - nu implică expunere la radiații - sensibilitate: 59-89% - specificitate: 75-94% - imagine UH variată, nespecifică: omogen-ecologic-sărac, neomogen, îngrășare, sângerare, necroză, calcificare -Color-Doppler: hipervascularizare, structură vasculară anormală, eroziv -v. tromboză portae: 30-60%

HCC: CT - acumulare caracteristică KA: acumulare puternică, neomogenă în faza arterială târzie, levigarea KA în faza venoasă/parenchimatoasă timpurie, pseudocapsulă în jurul tumorii în faza parenchimatoasă târzie. -HCC mare: model mozaic: părți fibrotice, necrotice, sângerante, degenerate grase

HCC: examen RMN-rezoluție mai bună a contrastului -Sensibilitate: 54-78% -Utilizarea KA hepatică specifică

HCC: UH contrastant (a) Imagine cu ultrasunete de bază: nodul HCC hipoecogen în lobul drept al ficatului în diametru de 2,1 cm. (b) Imagine de fază arterială obținută la 19 s după contrast: hiperamplificare omogenă a leziunii. (c) Imaginea fazei portal obținută la 82 s: Nodul este izoecogen în raport cu ficatul din jur. (d) Imaginea fazei portal tardive obținută la 190 s: HCC este ușor hipoecogen în raport cu ficatul din jur. Sensibilitate: 98-100% Specificitate: 63-93%

Sistem de scor Child-Pugh Punct Parametru 1 2 3 bilirubină (mg/dl) 3 albumină (g/dl)> 3,5 2,8-3,5 6 ascite fără grad moderat de encefalopatie nu 1-2 3-4 Grad de encefalopatie: 1: euforie, uneori depresie, încetineală, modificări ale ritmului somnului, tremurături ușoare, EEG: negativ 2: somnolență, comportament inadecvat, tremor este ușor de provocat, EEG. genă. lentoare 3: somn, dar veghe, vorbire incoerentă, confuzie, tremur, EEG anormal 4: fără reacție la stimuli de durere, fără tremur, EEG întotdeauna anormal

Clasificare Child-Pugh Insuficiență hepatică Scor Risc chirurgical A ușoară 5-6 bune B moderate 7-9 moderate C severe 10-15 rele

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Score Score Parametru 0 1 2 Child-Pugh-pt. A B C Morfologie tumorală monofocală multi-focală extensie masivă 50% 50%> 50% v. tromboză portae fără AFP (ng/ml) 5 cm: 40% remisie completă HCC multifocală