Știința maghiară 2006

Doctor în medicină, RDC Kft. Balatonfüred

candidat la medicină

Universitatea Semmelweis III. s. Clinica de Medicină Internă

Diabetul este o problemă de sănătate imensă și în creștere pentru întreaga lume. În țările industrializate, aceasta este deja una dintre cele mai mari sarcini ale bugetului pentru sănătate, iar în țările în curs de dezvoltare se poate aștepta la o creștere explozivă a incidenței diabetului. Previziunile prezic 300 de milioane de diabetici până în 2025, dintre care 95% se încadrează în tipul 2, în timp ce restul sunt de tip 1 și subtipuri mai rare (OMS, 2000).

Despre controlul nivelului de zahăr din sânge

Corpul uman reglează nivelul zahărului din sânge exact în limite extrem de înguste. Glucoza este cea mai importantă sursă de energie pentru celule. Nivelurile anormal de ridicate de zahăr din sânge, pe de altă parte, conduc la procese care accelerează îmbătrânirea corpului, dezvoltarea arteriosclerozei, în principal datorită legării crescute a proteinelor și glucozei (glicarea proteinelor).

În timpul hrănirii, nivelul zahărului din sânge crește, iar creșterea nivelului zahărului din sânge induce o creștere a secreției de insulină în celulele octetului pancreatic. Insulina pătrunde în ficat direct prin vena portă, unde măsoară producția de glucoză în ficat (descompunerea glicogenului scade, sinteza glicogenului crește), iar atunci când intră în circulația periferică, crește utilizarea glucozei în mușchi. Scăderea nivelului de glucoză din sânge măsoară producția de insulină și restabilește echilibrul.

Controlul adecvat al nivelului de glucoză din sânge necesită atât celule beta pancreatice, cât și ficat și celule musculare care funcționează bine. În reglarea zahărului din sânge, senzorul de glucoză beta-celular (enzima glucokinază), semnalizarea ulterioară, molecula de insulină, receptorul de insulină periferic (receptorul de insulină, cascada de semnalizare, celula de glucoză, celula de glucoză). Enzima) joacă un rol cheie. Nici nu se poate neglija că supraîncărcarea sistemului (supraalimentare, compoziție necorespunzătoare și consum redus de energie) duce, de asemenea, la întreruperea echilibrului metabolic al carbohidraților și la întreruperea reglării.

Ce este diabetul?

Diagnosticul diabetului se bazează pe detectarea unui nivel suficient de ridicat de zahăr din sânge. Cu toate acestea, dezvoltarea unor niveluri anormal de ridicate de zahăr din sânge se poate datora oricăruia dintre factorii menționați anterior sau unei combinații a acestora. Nu este întotdeauna posibil să se determine cauza, adică etiologia și ceea ce a funcționat incorect doar pe baza simptomelor clinice atunci când s-a diagnosticat un nivel ridicat de zahăr din sânge.

sau un sindrom eterogen?

A devenit clar de ce diabetul era o rimă pentru genetici: am studiat moștenirea unor boli complet diferite. De ce le-a rămas rima? Asta se va vedea mai târziu.

Studiile la domiciliu de la începutul anilor '80 s-au dovedit a confirma originea autoimună a diabetului de tip 1, arătând un istoric de boală autoimună sistemică, incluzând cauza comună a inflamației, artrita reumatoidă. și HLA B15/DR4) (Pnnczйl, 1985).

Spectrul clinic al diabetului autoimun

Acesta este unul dintre motivele pentru care diabetul este încă un zvon pentru geneticieni, întrucât ne confruntăm din nou cu problema grupurilor de pacienți insuficient omogene: să analizăm dezvoltarea diabetului în timpul exercițiului, întrucât nu este întotdeauna clinic posibil să se determine tipul de diabet.

În plus față de dificultatea de tipare a diabetului zaharat, studiile genetice sunt împiedicate de eterogenitatea crescândă a populațiilor individuale, care este în prezent cea mai mare problemă din America de Nord: africane, hispanice, alte europene, asiatice americane și amestecarea lor.

Metode de testare genetică

Testarea genetică pentru diabet poate fi efectuată prin direcționarea polimorfismelor la gene cunoscute ca fiind implicate în reglarea imunitară și la gene cunoscute că joacă un rol în reglarea secreției de insulină și a acțiunii insulinei, în special a moleculelor enzimatice.

Analiza genetică poate fi, de asemenea, inițiată prin compararea orbește a polimorfismelor genomului întreg în grupuri de persoane nediabetice și diferite tipuri de indivizi diabetici. Microsateliții (segmente repetitive de ADN cu 16-60 de baze) și polimorfismele cu nucleotide unice (SNP) sunt potrivite pentru o astfel de analiză.

Efectul confuz asupra eterogenității diferitelor populații poate fi eliminat prin controale bazate pe familie (atât pacientul, cât și controlul provin din aceeași familie).

Putem efectua analize de legături și analize de asociere.

În studiul de conectivitate, am examinat dacă există dovezi pentru o tranziție comună (legată) a situsului cromozomial teoretic (locus) și a subunităților marker (locus) ale bolii la diabetici multipli. Este necesară examinarea familiilor în care sunt cunoscuți cel puțin doi copii bolnavi. În caz de moștenire accidentală, genotipul fraților în ceea ce privește toate cele patru alele (două paterne și două materne) ale unei gene date este același, în 50% ambele variante sunt comune, în 25% ambele alele sunt alte. Dacă frații afectați de boală poartă alelele marker asociate bolii împreună într-o măsură mai mare, acest lucru sugerează că poate exista o legătură între alela marker și locusul care cauzează boala. O alelă dată este protectoare dacă apare mai rar la frații bolnavi decât se aștepta.

În analiza asocierii, examinăm dacă un locus marker dat apare mai des sau mai puțin frecvent în grupul de pacienți decât într-o trăsătură negativă a bolii, fără legătură. În acest caz, forța asocierii poate fi exprimată prin riscul relativ (RR): dacă RR> 1, este predispozant, dacă RR s) este șansa de 2DM ca populație medie. Este aceasta valoarea, care, potrivit unor date, se poate spune că este doar 2,5 medie sau mai degrabă scăzută, de exemplu, în cazul gemenilor identici, un 1DM 15 cu o concordanță semnificativ mai mică? s este comparat cu valoarea.

Astfel, în ciuda datelor convingătoare pentru a demonstra fondul genetic puternic al 2DM, prevalența ridicată în populație sugerează că tulpinile predispozante ar trebui căutate mai mult printre cele mai frecvente gene cu penetrare scăzută și, conform Neil Risch din Statele Unite. modelul acceptat de cercetători este „puținele gene cu efect mediu care acționează asupra unui fundal poligonal” (Risch, 2000).

Nici impactul mediului și al stilului de viață asupra riscului nu este neglijabil. Numeroase studii au raportat cât de serios componentele dietetice și activitatea fizică regulată pot influența dezvoltarea diabetului la persoanele cu același background genetic, dar printre altele. În deceniile care au urmat celui de-al doilea război mondial, de exemplu, incidența 2DM în rândul imigranților japonezi din Statele Unite a devenit la fel de mare ca în rândul americanilor, deși în Japonia, 2DM a fost considerată o boală rară la acea vreme.

Dezvoltarea explozivă a biotehnologiei, procesul de „cip genetic” dezvoltat în ultimii ani și utilizarea matricelor de oligonucleotide de înaltă densitate au accelerat foarte mult atât testarea ADN, screening-ul genelor implicate în diabet, cât și sensibilitatea diabeticilor. Expresia genelor exprimate.

Optimismul cercetătorilor din întreaga lume de a explora fundalul genetic al diabetului în ultimii aproape douăzeci de ani s-a dovedit excesiv. În ciuda efortului enorm, cercetarea genelor responsabile de predispoziția la diabet nu a dat prea multe rezultate, știm că diabetul de tip 2 este o consecință a unei boli eterogene, multigenice, adică a unui număr de subtipuri și se caracterizează prin mai multe tipuri.

În ultimele două decenii, am aflat despre diabet, moștenit conform regulilor mendeliene, care este de origine monogenă, adică fenotipul, o consecință a unei mutații a unei gene. Aceste forme reprezintă aproximativ 5% din totalul 2DM (cu diferențe semnificative în diferite populații). Pacienții pot fi tratați fără insulină pentru o lungă perioadă de timp, boala este moștenită într-o manieră autosomală dominantă și se manifestă la o vârstă fragedă, astfel încât, pe baza caracteristicilor clinice, acești pacienți sunt clasificați într-un grup de MODY (diabet cu debut de maturitate al tineri). Astăzi, cel puțin șapte genotipuri sunt cunoscute din rezultatele cercetărilor genetice.

Este HNF4 pe cromozomul 20? (Factorul nuclear hepatic 4) provoacă disfuncția celulară specifică bolii. HNF4? este HNF1? reglează expresia genelor. HNF4? ele reglează transcrierea unui număr de factori de transcripție și enzime implicate în metabolismul lipidelor și glucidelor. Fenotipul pacienților este foarte asemănător cu forma bolii MODY3, dar se manifestă mai târziu, iar penetrarea defectului genetic este mai mică, 10-20% dintre purtătorii genei mutante sunt normale pentru zahărul din sânge. Boala progresează lent, dar cu complicații microvasculare severe. Boala prezintă interes pentru mutantul HNF4? scăderea transactivării datorită acizilor grași agoniști exogeni, HNF4? ligand, care va reprezenta un nou tip de intervenție în tratamentul MODY1 .

Glucokinaza este un inhibitor al glucozei din celulele A, asigurând eliberarea insulinei mediată de glucoză. Peste șaizeci de mutații ale genei glucokinazei sunt deja cunoscute astăzi, ducând la absorbția anormală a glucozei și la secreția de insulină de către celulele β. Fenotipul indivizilor afectați este similar, cu excepția unei mutații asociate cu hiperinsulinemie. Este caracteristic mutațiilor genei glucokinazei că, de exemplu, există o ușoară creștere a glicemiei (creștere a valorii de 2 ore: 70% valoare) în linia de încărcare a glucozei.

Pe lângă interpretarea genetică a fenotipului numeric al diabetului, cei implicați în genetica diabetului trebuie să găsească markeri genetici care prezic diabetul în timp util, deoarece prevenirea eficientă se poate realiza numai dacă riscul este pus în pericol.

Fundalul genetic al diabetului (și al tuturor bolilor determinate genetic) (chiar și sub forma sa monogenă) arată o specificitate semnificativă a populației. Adică, identificarea genei (genelor) predispoziției la diabet este doar începutul muncii pentru majoritatea grupurilor etnice. Acesta este momentul în care trebuie efectuată identificarea „tendinței” constatate în populația proprie. Această lucrare nu va fi posibilă fără setul de ADN al populației noastre diabetice fără o probă de ADN adecvată pentru testare. Rezultatele discutate aici au fost obținute în țările în care diabeticii și familiile lor au fost colectate și caracterizate de zeci de ani (cercetătorii americani folosesc, de asemenea, probe de ADN franceză, engleză, finlandeză în multe cazuri: Botnie; În Ungaria, eșantioane de pacienți de tip 1 sunt colectate în Pécs, în timp ce eșantionul de ADN „Dr. András Korбnyi” de diabetici de tip 2 este colectat în Balatonfüred. Ar fi un rezultat imens al cazului de diabet maghiar dacă aceste eșantioane ar fi completate cât mai curând posibil, astfel încât cercetătorii maghiari să poată avea acces la materialul de testare adecvat atunci când va veni „timpul”.

O altă sarcină importantă a cercetării genetice este rezolvarea bolii, terapia genică. După prima exprimare a insulinei în culturile celulare din anii 1970, s-a anticipat mult că metodele genetice vor fi folosite pentru a restabili producția de insulină lipsă. Cu toate acestea, procesul complex de detectare a glucozei și secreția de insulină este reglementat fin, dar cercetătorii încă nu au rezolvat sarcini de nerezolvat. Mijloacele și rezultatele îmbunătățite ale tratamentului bolii nu au justificat cu adevărat efortul mare, cel tradițional a rămas mai bun decât încercările de transfer de insulină.

În timp ce experimentele genetice nu au progresat bine, posibilitatea neogenezei pe insulă a deschis o nouă perspectivă. S-a constatat că, de exemplu, celulele endocrine din ficat pot fi produse de factori de transcripție specifici insulei. Experimentele reușite până în prezent sugerează că această metodă poate rezolva într-o zi problema secreției de zahăr și a secreției de insulină la cerere, cu condiția să putem rezolva problema autoimunității care distruge și noile insule.

Cuvinte cheie: diabet genetic, diabet de tip 1, diabet de tip 2

Tabelul 1 * Apariția preconizată a diabetului zaharat de tip 1 la populație

și în familia individului diabetic (proband).

Literatură

ADA (2000): Diabetul de tip 2 la copii și adolescenți. Pediatrie. 105, 671-680.

Field, L. L. (2002): Studii de legătură genetică și de asociere a diabetului de tip 1: provocări și recompense. Diabetologie. 45, 21-35.

Gale, Edwin A. M. (2001): Descoperirea diabetului de tip 1. Diabet. 50, 217-226.

Hermann Róbert - Mijovic, C. - Soltйsz Gy. (2003/aA): Rolul genelor HLA DR și DQ în dezvoltarea predispoziției genetice la diabetul de tip 1 la populația maghiară. Diabetologia Hungarica. 12, 165-175.

Hermann Róbert - Knip, M. - Veijola, R. - Siemll, O. - Laine, AP - Akerblom, HK (2003/b): Modificări temporale în frecvența genotipurilor HLA la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 - Indicarea creșterii Presiunea mediului. Diabetologie. 46, 420-425.

O'Rahilly, Steve - Barroso, I. - Wareham, N. J. (2005): Factori genetici în diabetul de tip 2: sfârșitul începutului. Ştiinţă. 307, 370-373.

Risch, Neil (2000): Căutarea factorilor determinanți genetici în noul mileniu. Natură. 405, 847-56

Pбnczйl Pбl - Falus A. - Merйtey K. - Romics L. - Gyódi É. - P. Vértes (1985): Acumularea în familie a diabetului zaharat de tip 1 și a artritei reumatoide. Medical Weekly. 126, 1281-1286.

Pбnczйl Pál - Tamás Halmos (1988): Spectrul clinic al diabetului zaharat autoimun de tip 1. Medical Weekly. 129, 439-445.

Pбnczйl Pál - Hosszúfalusi N. - Bornemisza B. - Horvбth L. - Jбnoskuti L. - Füst Gy. Et al. (2001): Diabet autoimun pentru adulți cu debut lent (lada): parte a spectrului clinic al diabetului autoimun de tip 1. Medical Weekly. 145, 2571-2578.

Vatay Ágnes - Rajczy K. - Pozsonyi É. - Hosszúfalusi N. - Prohбszka Z. - Füst Gy. -Pбnczйl. P. (2002): Diferențe în contextul genetic al diabetului autoimun latent la adulți (LADA) și al diabetului zaharat de tip 1. Scrisori de imunologie. 84, 109-115.

Organizația Mondială a Sănătății (2000): Raportul Mondial al Sănătății 2000. OMS, Geneva

Zimmet, Paul (2003): povara diabetului de tip 2: facem suficient? Diabet Metab. 4, Pt2: 6S9-18.