Studiu controlat al zidovudinei pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane primare

Studiile controlate cu placebo au arătat în mod clar că zidovudina (Retrovir) administrată în stadiul târziu al bolii HIV încetinește progresia bolii și întârzie debutul morții. Cu toate acestea, utilitatea tratamentului cu zidovudină în infecțiile asimptomatice nu a fost demonstrată până acum, deși, în principiu, acest lucru ar fi justificat datorită replicării foarte rapide a virusului (vezi AH 9/1).
Etapa cea mai timpurie a bolii HIV, în timpul infecției primare, replicarea HIV este foarte rapidă și este asociată cu diseminarea virusului în sistemul limfoid. Această etapă este însoțită de sindrom retroviral acut la 50-80% dintre pacienți. Autorii au investigat dacă tratamentul precoce al infecției HIV primare cu zidovudină are un efect benefic asupra evoluției ulterioare a bolii HIV. Studiul a fost realizat într-un format multi-instituțional, multicentric, randomizat, controlat cu placebo. Efectul tratamentului precoce cu zidovudină a fost evaluat pe baza stării clinice și a dezvoltării markerilor imunologici și virologici.

Studiul a inclus 77 de pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult. Tratamentul a fost efectuat numai la pacienții care au dezvoltat sindrom retroviral acut și care au fost expuși infecției cu HIV în ultimele 3 luni. Cele mai frecvente simptome ale sindromului retroviral acut au fost febră (96%), erupție cutanată (67%), cefalee (61%), stare generală de rău (61%) și letargie (61%). Criteriul de participare la studiu a fost detectabilitatea antigenului p24 în stadiul acut cu negativitate a anticorpilor sau titru scăzut de anticorpi și rezultate incerte Western blot. Vizitele ulterioare au confirmat ulterior seroconversia de către ELISA și Western blot.

Cei 77 de pacienți au fost tratați în 27 de unități de sănătate din 8 țări. Pacienții au fost randomizați pentru a primi 2 zidovudină (250 mg de două ori pe zi) și 38 de placebo. Durata sindromului retroviral acut a fost de 27,0 ± 3,3 zile în grupul tratat și de 35,4 ± 5,5 zile în grupul placebo. a fost o zi. Studiul a fost conceput pentru o perioadă de șase luni, 34 de pacienți din grupul cu zidovudină și 29 de pacienți din grupul placebo au efectuat efectiv acest studiu, iar ceilalți pacienți le-au primit la cererea lor (10 pacienți). relativ rar (4 pacienți), tratamentul a trebuit întrerupt din cauza apariției complicațiilor. După întreruperea tratamentului, pacienții au fost verificați mai întâi la fiecare două săptămâni și apoi la fiecare trei luni în ultimii doi ani, iar 19 pacienți au fost obligați să fie tratați cu zidovudină în această perioadă. Zece pacienți din grupul placebo au avut un număr scăzut de celule CD4 + și/sau antigenemie p24 (5 pacienți), dezvoltarea infecțiilor oportuniste (2 pacienți) sau pierderea severă în greutate (1 pacient) sau tratamentul cu zidovudină a fost necesar la solicitarea pacientului (2 pacienți. 9 pacienți din grupul cu zidovudină au fost nevoiți să continue sau să repornească terapia cu zidovudină în timpul perioadei de urmărire din cauza numărului scăzut de celule CD4 + și/sau antigenemie p24 (7 pacienți) sau).

După prima apariție a simptomelor, tratamentul a fost început în medie cu 23,9 zile în grupul cu zidovudină și 26,6 zile în grupul cu placebo. La 43 de pacienți, durata perioadei simptomatice a putut fi determinată după începerea terapiei, care nu a fost diferită între grupul cu zidovudină (15,0 ± 4,1 zile) și grupul placebo (15,8 ± 3,6 zile).
În perioada de urmărire, 1 pacient din grupul cu zidovudină și 7 pacienți din grupul placebo au dezvoltat infecții oportuniste, iar 1 din 7 din cei din urmă au dezvoltat SIDA în această perioadă. În grupul cu zidovudină, leucoplakia păroasă s-a dezvoltat în limbă, iar în grupul placebo, 4 pacienți au dezvoltat candidoză orală, 2 au dezvoltat herpes zooster și 1 au dezvoltat leucoplazie păroasă. Diferența incidenței infecțiilor oportuniste între cele două grupuri a fost puternic semnificativă (p = 0,009).

Numărul de celule CD4 a fost, de asemenea, diferit de zidovudină și în grupurile placebo. La momentul inițial, fostul grup a avut un număr mai mic de celule CD4 + decât cel din urmă. În primele șase luni de tratament, grupul cu zidovudină a prezentat o tendință ascendentă a numărului de celule CD4 cu 8-98 celule/ml pe lună, în timp ce grupul placebo a arătat o scădere a numărului de celule CD4 + de 12 celule/ml pe lună. După finalizarea tratamentului în ambele grupuri, cca. Numărul de celule CD4 + a scăzut cu aceeași rată.
Nivelurile plasmatice ale antigenului p24 și ale ARN-ului HIV-1 au fost, de asemenea, monitorizate la 17 pacienți, dar nu s-a observat nicio diferență semnificativă în dezvoltarea celor doi parametri între cele două grupuri. Rezistența la zidovudină a fost detectată la 6 pacienți înainte de tratament și nu au fost observate tulpini noi rezistente în timpul tratamentului.

Reacțiile adverse la zidovudină au fost relativ rare, 2 pacienți întrerupând greața și 1 întrerupere din cauza neutropeniei.

Discuţie
A New Engl.J. Conform articolului editorial al Med. Care însoțește comunicarea originală (David D. Ho: Este timpul să atacăm HIV devreme și energic, NEJM 333, 450, 1995), mai multe descoperiri științifice noi și extinderea opțiunilor terapeutice o justifică. tratament la persoanele infectate cu HIV cât mai devreme posibil.
a) În ultimii ani, s-a demonstrat că persoanele nou infectate au o populație relativ omogenă de HIV-1. Acesta este așa-numitul. poate fi explicat printr-un efect de blocaj: în timpul infecției, doar o parte selectată a virușilor partenerului infectat este transferată celuilalt partener. Este puțin probabil ca variantele care sunt deja rezistente la diferite medicamente să apară cu frecvență ridicată în această populație omogenă.

b) HIV se reproduce foarte repede și constant în organism. În medie, se produc în fiecare zi 2 miliarde de particule HIV și aproape 10 trilioane de viruși sunt produși în cei 10 ani ai unei infecții tipice cu HIV. Deoarece rata mutației enzimei HIV transcriptază inversă este de 1: 1000-1: 10000 pe bază, este de așteptat ca diferite variante de virus să se formeze foarte rapid. Este ușor de dovedit că mutațiile apar în toate pozițiile genomului HIV de 10 Kb în câțiva ani, iar mutațiile duble nu sunt neobișnuite. Deoarece virusul poate deveni rezistent la monoterapie chiar și după apariția unei singure mutații, tratamentul eficient poate fi doar unul care forțează virusul să mute la mai multe locuri într-un singur genom viral. Acest lucru poate fi realizat numai prin utilizarea combinată a mai multor agenți antivirali eficienți.

Conform noilor noastre cunoștințe, în perioada de o lună a infecției primare, cca. se produc același număr de viruși ca în anii perioadei asimptomatice combinate. Astfel, se preconizează că tratamentul cu zidovudină în timpul perioadei de seroconversie va avea un efect mai mare decât tratamentul în perioada asimptomatică. Acest lucru explică de ce tratamentul cu zidovudină în timpul perioadei asimptomatice duce de obicei la un rezultat negativ, nu mai prelungește perioada asimptomatică sau crește supraviețuirea decât terapia cu zidovudină a început relativ târziu. Acest lucru este dovedit de așa-numitul. Rezultatele studiului Concorde și cele mai recente date de la Volberding și colab., Publicat în același număr al NEJM (333, 401, 1995). În contrast, studiul lui Kinloch-de Loes a arătat că tratamentul cu zidovudină în timpul perioadei de seroconversie pare a fi eficient.