Fiziopatologia nutriției. Prof. Dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Recomandați documente

Prof. Dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Fiziologia nutriției

N. vagus afferens

Nutrienți pentru tensiune 2

Regulatori periferici ai nutriției ● I. Hormoni din țesutul adipos ○ 1. Leptina („leptos” - slabă) Are efecte atât asupra sistemului nervos periferic, cât și central. Cantitatea de leptină circulantă este proporțională cu cantitatea de grăsime ■ Efect periferic: angiogeneză, reglarea funcției imune (timopoieză, stimularea citokinelor Th1) ■ Efectul sistemului nervos central: Leptina traversează bariera hematoencefalică și se leagă de receptorul leptinei (OB -Rb) în hipotalamus Semințele N ARC, PVN și VMN reduc aportul de alimente și ↑ eliberarea de energie (efect anorexic) □ crește activitatea POMC/CART

♦ POMC → eliberare α-MSH: α-MSH → inhibă aportul alimentar; ↑ eliberare de energie ♦ CART → inhibă aportul de alimente; ↑ eliberare de energie 3

■ Inhibă activitatea neuronilor NPY/AgRP orexigenici □ Nivelurile scăzute de leptină cresc foamea, măresc aportul de alimente și scad metabolismul

■ Niveluri scăzute de leptină: foamete în scăderea în greutate și anorexie nervoasă □ Lipsa leptinei circulante poate duce la hiperfagie și obezitate

■ Niveluri ridicate de leptină: aport alimentar, inflamație, febră □ Niveluri ridicate de leptină la persoanele obeze ♦ Întreruperea receptorului de leptină și/sau transducția semnalului (rezistență) ♦ Întreruperea transportului leptinei peste bariera hematoencefalică

■ Gena leptinei este o genă economisitoare: stochează energie pentru perioadele de nevoie 4

○ 2. Adiponectina ■ Reglează homeostazia energetică ■ Crește sensibilitatea la insulină ■ Scade expresia moleculelor de aderență dependente de TNF-α ■ Nivelurile de adiponectină cresc odată cu scăderea în greutate și scad cu obezitatea

○ 3. Rezistență ■ Nivelurile de rezistență scad odată cu scăderea în greutate; crește rezistența la insulină în obezitate și contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat

● II. Hormoni pancreatici ○ 1. Insulina - ca și leptina, un regulator pe termen lung al gospodăriei energetice ■ Insulina pătrunde în creier prin transportul mediat. Receptorul de insulină din n ARC inhibă expresia NPY/AgRP și exercită astfel efectul său anorexic (reduce consumul de alimente și greutatea corporală) ■ Concentrația de insulină plasmatică depinde de sensibilitatea la insulină periferică. Sensibilitatea la insulină depinde de depozitele de grăsimi și de distribuția acestora. Scăderea sensibilității la insulină este asociată cu dezvoltarea obezității și a diabetului zaharat

○ 2. Polipeptida pancreatică (PP) ■ Produce: pancreatic, colon și rect ■ PP periferic pătrunde în sistemul nervos central prin organele circumventriculare; Legarea de receptorul Y4 reduce NPY hipotalamic, expresia mRNA a orexinei → scade aportul de alimente și greutatea corporală □ PP administrat sistemului nervos central are efectul opus (mecanism:)

○ 3. Amilină ■ Reduce aportul de alimente, golirea gastrică prin receptorii săi din sistemul nervos central (zona postrema, hipotalamus, sistemul limbic)

N. vagus afferens

Semnal de adipozitate Cantitatea de hormon circulant este proporțională cu cantitatea de grăsimi Tensiunea nutrienților 8

● III. Hormonii gastrointestinali ○ 1. Grelina ■ În plus față de sistemul nervos central, este produs în partea proximală a GI (stomac, duoden, ileon, cec și colon) ■ Crește nivelul de hGH, ACTH și prolactină ■ Singurul care circulă hormon orexigen. Crește pofta de mâncare (stimulează semnalizarea în neuronii NPY și AgRP) ■ Crește nivelurile endocannabinoide hipotalamice ■ Nivelurile de grelină plasmatică prezintă schimbări diurne; nivelurile de grelină postprandială scad □ Grelina plasmatică în anorexie ↑ → normalizează obezitatea □ Grelina plasmatică scade la persoanele obeze, dar crește după scăderea în greutate indusă de dietă 9

Nivelul de grelină plasmatică (pg/ml)

Răspuns adaptiv pentru a preveni supraalimentarea (cu excepția: sindromului Preder-Willi sau a celor mai sensibili la grelină

○ 2. Colecistochinina (CCK): semnalul de sațietate ■ Produs în duoden și inhibă aportul de alimente în n. prin vag ■ Șobolanii knock-out ai receptorului CCK sunt obezi

○ 3. Peptida YY3-36 (PYY3-36) - NPY omolog la ambele capete Tyr

■ PYY3-36 apare în partea distală a tractului gastrointestinal: în ileon, colon și rect (produs de celulele L) ■ Efect periferic: reduce golirea gastrică, secreția de suc pancreatic și gastric; îmbunătățește absorbția de lichide și electroliți în ileon; reduce aportul de alimente și greutatea corporală ■ PYY circulant a n. ARC și legătura vag-trunchi cerebral (receptorul Y2) afectează aportul de alimente □ Inhibă NPY/AgRP și stimulează celulele POMC/CART

○ Produse ale hormonului pre-proglucagon ○ 4. Oxyntomodulin ■ Produs de celulele L intestinale, reduce aportul de alimente ■ Are și efect asupra sistemului nervos central

○ 5. Peptida de tip Gucagon-1 (GLP-1) ■ Produs de celulele L intestinale, dar care se regăsește și în pancreas și trunchiul cerebral ■ Reglatorul trunchiului cerebral al homeostaziei energetice ■ GLP-1 inhibă aportul de alimente și creșterea în greutate ■ Efectul incretinei este: insulină și reduce efectul glucagonului

GHS-R ASIC3 OB-Rb

CCK1-R 5-HT3-R Glucoză

ASIC3 - canalul ionic de detectare a acidului 3 Vagus receptori exprimați aferent 13

Brainstem s V ag u en s affer

LHA - hiptalamus lateral pe VMN. ventromedialis pe DMN. TVA dorsomedialis - n. paraventricularis ARC - n. arcuatus

Reglarea nutriției sistemului nervos central ● I. Regulatorii hipotalamici ai nutriției ● Nucleus arcuatus (nARC) ● 1. Sistemul origenic ○ Neuropeptida Y (NPY) ■ În n ARC, NPY cu peptidă asemănătoare agouti (AgRP) până la cel mai abundent orex: □ nivelurile cresc în timpul foametei și grelinei □ scad în timpul dietei și administrării de leptină, insulină și PYY3-36

■ Coexpresia NPY și AgRP este de 95% ■ NPY acționează asupra receptorilor Y1 și Y5

● 2. Sistem anorexigenic ○ Sistem melanocortin ■ POMC și produsele sale (α-MSH, ACTH etc.) □ Expresia hipotalamică POMC este determinată de starea nutrițională: nivelurile POMC scad în timpul înfometării; leptina și PYY336 stimulează expresia POMC/CART

■ Receptorul melanocortinei în PVN [MC-3R și 4R] ■ Antagonistul endogen al receptorului melanocortinei: AgRP

Sistemul melanocortinei: peptida de tip agouti este un antagonist al receptorului MC-4

Asimilarea energiei scade odată cu Nucleus arcuatus

POMC Transcript reglementat de cocaină și ampetamină

NPY peptidă de tip agouti

Stocarea energiei este redusă

Țesutul adipos Nucleus arcuatus

○ Transcriptul reglementat de cocaină și ampetamină (TARC) ■ Un neurotransmițător peptidic în ARC care inhibă aportul de alimente ■ Nivelurile cresc atunci când se administrează amfetamină sau cocaină - probabil acest lucru explică efectul de suprimare a apetitului celor două medicamente ■ Semnalul de „satietate” a leptinei poți media. ■ Nivelurile CART scad odată cu privarea de alimente, dar cresc odată cu administrarea de leptină periferică

● II. Alte funcții legate de hipotalamie ○ PVN ■ Integrarea și transmiterea semnalului melanocortinei NPY/AgRP către alte zone cerebrale ■ Sistem endocrin: CRH, TRH, OXT, AVP ■ Stimularea receptorului serotoninei - absorbția grăsimilor ↓

○ DMN ■ Se găsesc multe terminale NPY și α-MSH de la nARC ■ Leziuni: hiperfagie

○ VMN ■ Conține numeroși neuroni sensibili la glucoză, histamină, DA, 5-HT și GABA ■ Leziuni: hiperfagie și obezitate 19

○ Hipotalamus lateral ■ Conține neuropeptide orexigenice: □ Hormonul de concentrare a melaninei □ Orexina-A (hipocretina) este mai puțin eficientă decât înainte, dar afectează somnul

■ Este conectat la întregul sistem nervos prin sistemele sale de ieșire și de intrare ■ Leziune: reduce greutatea corporală

Procese cognitive Plan de acțiune Proces de achiziție a alimentelor Urme de memorie: recompensatoare, punitive

Răspunsul motor Reglarea proceselor fiziologice complexe legate de nutriție

Brainstem s V ag u en s affer

● III. Relația dintre nutriție și sistemul de creștere a recompenselor creierului ○ Opioide ■ Administrarea locală de opioide crește aportul de alimente preferat (zaharoză și grăsimi) ■ Antagonistul opioidului reduce

○ Endocannabinoizi ■ Endocannabinoizii sunt orexigenici în PVN (receptor CB1) ■ Receptorii endocannabinoizi se găsesc și pe adipocite → cresc lipogeneza, provoacă dislipidemie și scad sensibilitatea la insulină ■ au, de asemenea, un antagonist al receptorului CB1 (efect opus) Rimioabant 23

● Reglarea nutriției trunchiului cerebral (reglarea pe termen scurt) ○ GLP-1- este un regulator al trunchiului cerebral al homeostaziei energetice ■ Administrarea sa inhibă aportul de alimente și creșterea în greutate

Substanțe origenice Substanțe anorexigenice

Reglementare pe termen lung Apetitul

Reglementare pe termen scurt Satisfacție

Rezumat ● Reglarea greutății corporale și a echilibrului energetic: centre de întindere hipotalamică și trunchiului cerebral ○ Homeostazia energetică pe termen lung (apetit și eliberare de energie) este reglementată de hipotalamus (centrul adipozității) ■ Starea depozitelor de grăsime este sesizată și reglată de leptina circulantă și nivelurile de insulină

○ Regulator pe termen scurt (nutriție-nutriție) (centru de sațietate) - centre de trunchi cerebral-iepure ■ Semnalele de saturație din stomac ajung la hipotalamus prin creierul de iepure și se integrează cu cele din depozitele de grăsime etc. ■ GLKP, 1

● În caz de scădere în greutate - reglare mai puțin tolerantă ○ Activarea neuropeptidelor orexigenice (anabolice)/inhibarea neuropeptidelor anorexigenice (catabolice) ■ Stimulează: insulina, leptina și grelina ■ Crește NPY/AGRP și scade semnalizarea energetică a sistemului melanocortină →, greutatea corporală se normalizează

● Creșterea în greutate - mecanism de reglare tolerant ○ Stimularea neuropeptidelor anorexigenice/inhibarea neuropeptidelor orexigenice ■ Scăderea NPY/AGRP și creșterea semnalizării sistemului melanocortinei → echilibrul energetic negativ se dezvoltă până la normal

○ Mecanism de reglare tolerant ■ Creșterea în greutate ajustează homeostazia energetică la un punct de referință mai mare al greutății corporale și la un nivel de leptină (rezistență la leptină (?)) (Procesul este similar cu rezistența la insulină dobândită) → obezitatea se dezvoltă

● În caz de echilibru energetic ○ Neuropeptidele anorexigenice sunt activate/orexigenele sunt inhibate de aportul de alimente ■ Stimulează cantitatea fiziologică de insulină și leptină din circulație

Bilanț energetic Activitate fizică Ficat - 27% Creier - 19% Mușchi - 18% Rinichi - 10% Inimă - 7% Altele - 19%

Termogeneza v termogeneza postprandială v efectul termic v. efect dinamic specific

Factori care influențează metabolismul 1. Vârsta 2. Nutriția (efectul dinamic al proteinelor) - termogeneză 3. Temperatura corpului 4. Înfometarea, supraalimentarea 1. Efecte hormonale 6. Efecte psihice, emoționale 7. Ritm circadian, somn 8. Articole de plăcere

♀ - 1,66 Kcal/m2/oră/10 ani

Determinarea masei de grăsime corporală Măsurarea grosimii pliului cutanat - determinarea grăsimii subcutanate (eroare 3-3,5%) Analiza impedanței bioelectrice Indicele masei corporale - IMC

Obezitate - Definiție ● Acumularea de grăsime în țesutul adipos ● Obezitatea este recunoscută drept o boală de la sine înțelesă din 1984 ● Definiție: indicele de masă corporală (IMC = kg/m2) ■ Nu este potrivit pentru sportivii din culturism

○ 20-25 IMC - ideal ○ 25-29,9 IMC - supraponderal

● Conform definiției OMS, obezitatea este definită ca un indice de masă corporală> 30 kg/m2 ○ 30-34,9 = Grăsime I (ușor grasă) ○ 35-39,9 = Grăsime II (grăsime severă) ○ 40 sau mai mult = Grăsime III ( anormal de grăsime) 35

Greutate corporală (kg) [Înălțime (m)] 2

Obezitate supraponderală normală

Factori implicați în dezvoltarea obezității ● I. Tulburări genetice ○ Ereditatea afectează numărul de celule adipoase, depozitarea grăsimilor și activitatea metabolică - factorii genetici sunt de cca. 60-80% sunt responsabili pentru acest lucru ■ Părinții grași au un copil care este gras, chiar dacă cresc cu părinții adoptivi ■ Gemenii au aproape aceeași greutate corporală, indiferent dacă cresc împreună sau separat

● 1. Defecte monogene ○ legate de leptină ■ Tulburare a genei leptinei (recesivă) □ Homozigotă (mutație framehift, codon de oprire timpurie; sau mutație missense) și formă heterozigotă cunoscută ♦ Obezitate scăzută, cu debut precoce ♦ Variabilă hipotalamo-hipofizo-suprarenală ax afectat

■ Mutația receptorului de leptină umană (recesivă) □ Mutația homozigotă duce la lipsa porțiunii transmembranare sau intracelulare a receptorului □ Nivelul normal de leptină 10 x □ Obezitate cu debut precoce (lipsa alimentelor: agresivitate) □ Scăzută, hipogonadism, hipotiroidism-hipotiroidism □ Normal o operație 39

Ambii șoareci nu au gena leptinei (ob/ob) → nu se produce leptină → animalele sunt obeze; animalul din dreapta primește zilnic o injecție cu leptină .

■ Mutație pro-opiomelanocortină (POMC) (recesivă) □ Grăsime □ Scăderea activității suprarenale □ Păr roșu, piele limpede (α-MSH nu afectează MC1-R)

■ Mutația Prohormon Convertase 1 (PC-1) (recesivă)

□ Mutație compusă heterozigotă: niveluri ridicate de proinsulină și POMC □ Grăsime □ Hpadrenalism, hipogonadism

■ Mutația receptorului melanocortinei-4 (MC-4) (dominantă)

□ Cea mai frecventă formă (0,5-1% adulți, 6% copii obezi) □ Grăsime, creștere ridicată □ Funcție suprarenală și gonadică normală

○ Alte mutații genetice

■ Mutația factorului de diferențiere a adipocitelor ■ Mutația receptorului activat cu proliferatorul peroxisomului gamma (PPAR-γ) 41

● 2. Defecte poligenice

○ Aproximativ 25 de situri și sute de markeri genetici din genomul uman pot fi asociați cu obezitatea ■ Gena angiotensinogenă (M235T) - obezitate la femei (2 generații) ■ Gena GABA ■ Gena UCP-1 în țesutul adipos maro

● 3. Obezitate congenitală de origine genetică ○ Sindromul Prader-Willi (cromozomul 15)

■ Niveluri ridicate de grelină, obezitate, hipogonadism primar, retard mental, anomalii cranio-faciale

■ Obezitate, retinită pigmentară, polidactilia, retard mental, hipogonadism, insuficiență renală ■ Genele BBS codifică proteina BBS ? 42

● II. Obezitate neuroendocrină ○ Hipotalamică ■ Traume, tumori, inflamații

○ Hipotiroidism ■ Grăsime, mixedem, intoleranță la frig, tensiune arterială scăzută

○ Sindromul Cushing ■ Gât bizon, acnee, hipertensiune, vergeturi, față lunară

○ Sindromul ovarului polichistic ■ Menstruale neregulate, hirsutism, rezistență la insulină

○ Hiperpotapioidism ■ Obezitatea crește nivelul PTH și vitamina D sau invers

○ Lipsa GH și a steroizilor sexuali ■ Creșterea ușoară în greutate datorată îmbătrânirii ■ Tulburarea axei hipotalamo-hipofizare crește nivelul grăsimilor și scade masa musculară (sarcopenie) □ GH scade odată cu vârsta ♦ Suplimentarea GH și nivelurile normale de IGF-1 → mai puține grăsimi, țesătură mai fără grăsimi

□ Modificări ale nivelului de hormoni steroizi ♦ Niveluri de cortizol la ambele sexe ♦ Testosteron scade la bărbați ♦ Estrogen scade la femei

● III. Obezitate datorată efectelor secundare ale medicamentelor ○ Tratament pe termen lung cu glucocorticoizi ○ Antiepileptice (gabapentină, valproat) ○ Medicamente antidiabetice (insulină, sulfoniluree) ○ Antipsihotice (clozapină) ○ Antidepresive (inhibitori MAO și triciclici)

● IV. Alt motiv ○ După renunțarea la fumat ○ Stil de viață sedentar: TV/computer, jetoane ○ Obiceiuri alimentare ■ Supraalimentare: bombe energetice (fast-food, băuturi răcoritoare cu fructoză) 45

■ Nauru (Micronezia, Oceania) Într-o generație, 2/3 din populație a devenit obeză și 1/3 au avut diabet zaharat; în prezent 50% din populație (gena Thrifty) ■ Guru Walla (Camerun): obezitate premaritală (19 kg în 5 luni) ■ Sumo: supraalimentare hiperfagică progresivă ■ Ciupitori și devoratori □ Mese mai mici: colesterol mai mic și zahăr din sânge

○ Factori comportamentali, sociali și psihologici ■ Femeile de vârstă mijlocie care alimentează pentru totdeauna ■ Mănâncă noaptea ■ Deprimat sezonier ■ Obezitatea este mai frecventă la cei cu studii inferioare

Tipuri de obezitate Adipocite mari, rezistente la insulină Antilipoliza mediată de insulină

Adipocite mici receptive la insulină

Receptorii adrenergici ↑ Lipoliza mediată de catecolamină

Adipocite care produc citokine proinflamatorii (ateroscleroză) Risc ridicat

Aria grăsimii viscerale: 146 cm 2 Aria grăsimii subcutanate: 115 cm2

Zona de grăsime viscerală: 60 cm2 Zona de grăsime subcutanată: 190 cm2

● Obezitate de tip Apple (masculin/android) ○ Poate apărea în principal la bărbați, dar și la femei ○ Obezitate localizată în principal în abdomen - grăsimea viscerală este metabolică activă: eliberarea acizilor grași liberi de către catecolaminele feminine ○ Risc crescut de ue

● Obezitate în formă de pară (de tip feminin/ginoid) ○ Localizare: șolduri, fese, coapse ○ Nu la fel de mare. risc cum ar fi obezitatea în formă de măr ■ Aceste celule adipoase absorb ușor grăsimea, dar au dificultăți în a o elibera