Gastroenterologie

THE icterul poate avea mai multe cauze și mecanisme la un anumit pacient. Detectarea acestora este o sarcină diagnostic importantă.

Hiperbilirubinemii neconjugate (predominant indirecte)

Hiperbilirubinemia indirectă, neconjugată, este cauzată de antrenamentul crescut sau de scăderea eliminării hepatice. Fiecare afecțiune poate fi cauzată de mai multe motive. În funcție de localizarea anatomică a defectului, acesta poate fi icter prehepatic sau hepatic.

Antrenament sporit, praehepaticus icterus

Hemoliză. Dezintegrarea crescută a globulelor roșii are ca rezultat creșterea formării bilirubinei și a cifrei de afaceri. Dacă rata formării bilirubinei depășește capacitatea de eliminare hepatică, apare hiperbilirubinemia neconjugată. Această hiperbilirubinemie nu este de obicei foarte severă în funcția hepatică normală, cu excepția prezenței unei crize hemolitice semnificative.

Sub stres hemolitic persistent, fie că este hemoliză corpusculară sau extracorpusulară, măduva osoasă poate crește eritropoieza de până la opt ori. Din aceasta, se poate prezice că hemoliza singură nu provoacă hiperbilirubinemie persistentă mai mare de 68 μmol/L. O valoare mai mare indică o criză hemolitică, incluzând întreruperea celulelor datorată transfuziei defecte sau indică faptul că ficatul este și el bolnav.

Eritropoieză ineficientă

Pe măsură ce eritrocitele se maturizează, o cantitate mică de hemoglobină este eliberată în timpul extruziunii nucleare, care devine bilirubină, dar în condiții normale este foarte mică. În diverse boli precum anemia megaloblastică datorată deficitului de acid folic sau B12, talasemie majoră, anemie diseritropoietică congenitală sau dobândită, formarea de bilirubină din eritropoieza ineficientă este crescută, ajungând până la 70% din totalul bilirubinei. Acest lucru este suficient pentru a produce hiperbilirubinemie moderată indirectă.

S-ar putea să vă intereseze și aceste articole:

Alt motiv

În cazul unui hematom sau infarct tisular pe scară largă, bilirubina se poate forma și în spațiul extravascular, provocând hiperbilirubinemie indirectă tranzitorie. Este frecventă la pacienții cu politraumatism.

Scăderea absorbției hepatice

Există dovezi că, pe lângă cauza principală a erorii de conjugare a bilirubinei în sindromul Gilbert, absorbția bilirubinei de către hepatocite este, de asemenea, afectată, deși fundalul molecular nu este pe deplin înțeles. Unele medicamente, cum ar fi novobiocina, antituberculoticele sau substanțele de contrast cu raze X, pot provoca, de asemenea, hiperbilirubinemie indirectă prin inhibarea captării hepatocitelor de bilirubină.

Scăderea conjugării

Icter fiziologic neonatal

Înainte de naștere, bilirubina formată la făt traversează placenta și este eliminată de ficatul matern. După naștere, această funcție trebuie îndeplinită de ficatul fetal, cu toate acestea, activitatea enzimei UGT1Al în ficatul neonatal este încă scăzută.

Deși un mecanism alternativ permite bilirubinei neconjugate să pătrundă în intestin, flora bacteriană nu este încă prezentă, nu se formează urobilinogen, iar bilirubina este returnată în ficat prin circulație enterohepatică. Majoritatea nou-născuților prezintă hiperbilirubinemie fiziologică indirectă în zilele 2-5 după naștere, care este rar mai mare de 100 µmol/l și se rezolvă în decurs de două săptămâni. Înțeles, gradul de icter la sugarii prematuri poate fi și mai mare.

Dacă nivelul tău de bilirubină depășește 300 μmol/l, apoi traversează bariera hematoencefalică, se depune în ganglionii bazali și în alte părți ale creierului și pot provoca leziuni ale sistemului nervos. O modalitate de a preveni acest lucru este schimbul de sânge, cealaltă este terapia cu lumină. Acest lucru se datorează faptului că lumina produce un fotoizomer solubil în apă din bilirubină, care este excretat în bilă.

Tulburare de conjugare dobândită

În hepatitele severe și ciroza, a fost demonstrată o scădere mică a capacității de conjugare. Unele medicamente, cum ar fi pregnandiol, novobiocin, cloramfenicol și gentamicină, pot provoca hiperbilirubinemie indirectă prin inhibarea enzimei UGT1Al.

Conjugarea bilirubinei poate fi inhibată de anumiți acizi grași care sunt excretați în laptele matern la nou-născuții hiperbilirubinemici (icterul laptelui matern). Icterul indus de gălbenuș diferă prin patomecanismul său de icterul neonatal familiar tranzitor (sindromul Lucey-Discoll) cauzat de un inhibitor UGT1A1 detectabil în sângele mamei.

Tulburări ereditare ale conjugării bilirubinei

Ele se bazează pe difosfat de uridină mutații ale genei care codifică glucuroniltransferaza. Vechile enzime ale familiei UGT conjugă un număr de substraturi la acidul glucuronic, făcându-le astfel solubile în apă, permițând excreția biliară. Genele UGT2 codifică steroizi, enzime care glucuronidează acizii biliari. Conjugarea bilirubinei este controlată de genele UGT1 de pe cromozomul 2 (2q37), care permit, de asemenea, glucuronoconjugarea multor alte xenobiotice.

Sindromul Gilbert

Aceasta este cea mai frecventă afecțiune asociată cu tulburarea de conjugare congenitală cu hiperbilirubinemie indirectă, cunoscută anterior sub numele de boala Gilbert, dar pentru că s-a dovedit a fi o anomalie benignă, inofensivă, folosim acum doar termenul de sindrom Gilbert. Cunoașterea anomalii este importantă deoarece apare la 5-7% din populație, deoarece simptomul principal este icterul, care este o preocupare pentru „pacient” și mediul său și pentru că trebuie administrată prudență la administrarea anumitor medicamente.

Hiperbilirubinemia este de obicei moderată, bilirubina serică fiind în jur de 50 µmol/l în majoritatea cazurilor, dar poate fi mai mică sau mai mare. Gradul variabil de hiperbilirubinemie se explică parțial prin variabilitatea genetică, dar fluctuații semnificative sunt observate și la un pacient dat. La 25% dintre pacienți, nivelurile serice de bilirubină sunt temporar normale, chiar și după o urmărire pe termen lung. Este o observație clinică veche că hiperbilirubinemia crește în timpul foametei sau a scăderii aportului caloric, a stresului, a consumului de alcool, a bolilor intercurente sau a efortului fizic, în timp ce scade odată cu aportul caloric crescut sau inductorii enzimatici. Discrepanța este cea mai frecventă în jurul pubertății și este mai frecventă la bărbați.

Diagnosticul este confirmat de foame sau o creștere a nivelurilor de bilirubină după administrarea acidului nicotinic, cu toate acestea, în absența consecințelor terapeutice, utilizarea acestor teste nu este necesară în practică. Tabloul clinic, negativitatea restului ficatului sunt suficiente pentru diagnostic. Interesant este că hemoliza poate fi observată și la unii pacienți, după cum se indică prin reticulocitoză moderată, dar cauza exactă este necunoscută.

În sindromul Gilbert, glucuronoconjugarea majorității xenobiotice este normală, cu excepția iridotecanului (CPT-11) și a metabolitului său (SN-38) utilizat în oncoterapie. Utilizarea iridotecanului la astfel de pacienți poate provoca diaree severă și mielosupresie. Unele rapoarte sugerează că ar trebui evitate, de asemenea, benzoatul de estradiol, acetaminofen, tolbutamidă și rifampicină.

Sindromul Crigler-Najjar tip I.

Această boală se caracterizează printr-un nivel foarte ridicat de bilirubină indirectă (350-700 μmol/l) de la vârsta neonatală, care se datorează lipsei complete a activității UGT1A1, formării glucuronidelor de blirubină. A fost descris pentru prima dată în 1952, cu o apariție de 0,6-1,0/1 milion. Boala este moștenită într-un mod autosomal recesiv. În tipul IA, gena UGT1 este 2-5. mutația exonului, în tipul IB mutația Alexon provoacă probleme.

În perioada de pre-fototerapie, majoritatea pacienților au murit din nou-născuți sau din copilărie din cauza encefalopatiei bilirubinei (Kernicterus). Tratamentul cu fenobarbital nu ajută. Tratamentul ușor (12 ore/zi), inhibarea hemoxigenazei, legarea bilirubinei neconjugate de intestin printr-o cale alternativă pot ajuta, dar vindecarea rezultă doar din transplantul de ficat. În viitor, această boală poate reprezenta o provocare pentru terapia genică.

Sindromul Crigler-Najjar II. tip

În ceea ce privește nivelurile crescute de bilirubină și gradul de defect al conjugării, acesta se situează între sindromul Crigler-Najjar de tip I și sindromul Gilbert. Nivelurile de bilirubină sunt, în general, în intervalul de 100-400 mu/l, deși poate fi detectată o cantitate mică de activitate UG-T1A1, dar mai puțin de 10% din normal. Astfel de pacienți pot înțelege maturitatea. În caz de stres, infecție intercurentă, nivelurile de bilirubină cresc în continuare. Tratamentul cu fenobarbital administrat o dată pe zi seara este de obicei suficient pentru menținerea nivelului de bilirubină.

Hiperbilirubinemie conjugată (predominant directă)

În mod predominant prin convenție se numește hiperbilirubinemie conjugată dacă mai mult de 50% din bilirubină este conjugată. Într-un astfel de caz, cel mai important lucru este să determinați dacă există o barieră în calea fluxului biliar, deoarece acesta trebuie îndepărtat rapid. Insuficiența hepatică parenchimatoasă poate crește atât bilirubina conjugată, cât și cea neconjugată. Multe afecțiuni hepatice acute și cronice provoacă icter cu hiperbilirubinemie conjugată, fără a afecta căile biliare mari.

Se știe că mai multe boli congenitale cu hiperbilirubinemie directă sunt cauzate de mutații ale genelor care codifică enzimele implicate în secreția de bilirubină. În unele boli asociate colestazei, cum ar fi colestază benignă recurentă intrahepatică și colestază intrahepatică progresivă familială, nu numai secreția de bilirubină este afectată. Pe fondul acestora, a fost confirmat și defectul genetic.

Hepaticus icterus

Sindromul Dubin-Johnson

Este o boală benignă, relativ rară, moștenită autozomal, recesivă, cauzată de o mutație a genei care codifică proteina transportoare dependentă de ATP, MRP2 (proteină asociată rezistenței la medicamente multiple), în membrana canaliculară a bilei. Au fost descrise mai multe mutații, care explică severitatea diferită a defectului. Datorită secreției, bilirubina directă se acumulează, dar acizii biliari nu. Nivelurile totale de bilirubină sunt de obicei cuprinse între 34 și 85 μmol/l, dar pot fi aproape de normal și pot ajunge la sute. Hiperbilirubinemia directă dominantă este suspectată de icter, cu toate acestea, fosfataza alcalină (ALP) determină, de asemenea, GGT și alte probleme hepatice să revină la normal.

Este caracteristic bolii, că pigmentul brun se depune în ficat în lizozomi, care, ca și ficatul „negru”, este vizibil și macroscopic, dar acest lucru nu provoacă tulburări funcționale. Având o valoare diagnostică, deși cantitatea de coproporfirină din urină este normală, izomerul I este prezent în peste 80%, spre deosebire de cele sănătoase, unde proporția izomerului III este de 75%.

Gradul de hiperbilirubinemie boli intercurente, administrarea de contraceptive orale sau în timpul sarcinii. În afară de icter, constatarea fizică este negativă, în mod excepțional apare hepatosplanomegia. Secreția anumitor molecule de anioni organici precum agentul de contrast colecistografic sau bromosulfaleina (BSP) este, de asemenea, perturbată. Când BSP a fost încă utilizat în diagnostic, s-a observat că nivelul sângelui a crescut din nou la 90 de minute după dispariția din sânge, ceea ce a fost explicat prin refluxul hepatocitelor. Acest fenomen specific de reflux nu este observat pentru verde indocianină.

Sindromul rotorului

Pentru sindromul Dubin-Johnson este, de asemenea, o boală mai rară, cu moștenire autozomală recesivă, cauzată și de secreția afectată a bilirubinei conjugate. Unele diferențe față de primele sunt că nu există pigment maro în ficat, că agentul de contrast colecistografic oral este excretat, că cantitatea de coproporfirină din urină este mai mare și că proporția izomerului 1, deși este mai mare, nu atinge 70%. Nu necesită tratament.

Colestază benignă, recurentă intrahepatică (BRIC)

Este o boală rară caracterizată prin episoade recurente însoțite de mâncărime și icter. Episodul tipic începe cu oboseală ușoară, slăbiciune, creșteri ale transaminazelor, urmate de creșteri ale fosfatazei alcaline și ale bilirubinei conjugate, mâncărime și icter proeminent. GGT este normal.

Episoadele din copilărie și pot începe la maturitate, pot dura câteva săptămâni sau luni și apoi pot trece fără urmă. Nu există nicio diferență anormală între episoadele individuale, datele de laborator sunt normale. Primele unul sau două episoade sunt adesea diagnosticate greșit ca hepatită virală.

Această boală familială este moștenită într-un mod autosomal recesiv. Benigne, nu duce niciodată la ciroză, cu toate acestea, hiperbilirubinemia și mâncărimea chinuitoare sunt rareori atât de severe și prelungite încât este necesară transplantul de ficat.

Boala este cauzată de o mutație a genei FIC1 nou identificate. Interesant este că această genă este extrem de exprimată în intestinul subțire și doar slab în ficat, arătând puțină asemănare cu genele care reglementează procesele de secreție biliară. Este un membru al familiei ATPazei de tip P care transportă aminofosfolipide de pe placa exterioară a diferitelor membrane celulare către interior.

Colestază intrahepatică familială progresivă (FIC)

Numele denotă trei sindroame similare în termeni de fenotip. Tipul FIC 1 este identic cu boala Byler descrisă anterior, care începe cu colestază în copilăria timpurie, provoacă malnutriție și întârzierea creșterii și duce la ciroză în stadiul final chiar și în copilărie. Boala este cauzată de o mutație a genei ATP8B1 care codifică proteina FIC1, dar relația funcțională dintre proteina FIC 1 și colestază nu este încă cunoscută.

FIC de tip 2 este cauzat de o mutație a genei ABCB11 care codifică proteina excretorie a sării biliare (BSEP), principalul exportator de acizi biliari, proteina secretoare a sării biliare din epecanaliculus.

FIC de tip 3 este cauzat de o mutație în MRD3. Funcția acestui transportator este de a secreta fosfolipide prin căile biliare în bilă. Este bine cunoscut faptul că fosfolipidele joacă un rol important în formarea colesterolului și a miceliului acidului biliar, în eliminarea acestor substanțe. Poate că acest lucru explică de ce, deși tabloul clinic al colestazei intrahepatice progresive familiale este similar în toate cele trei tipuri, o creștere semnificativă a GGT este observată doar la tipul 3.

Sarcina colestază intrahepatică

Apare de obicei în al treilea trimestru de sarcină și se caracterizează prin prurit, hiperbilirubinemie directă și fosfatază alcalină ridicată, care se rezolvă în câteva săptămâni de la naștere. Recurența simptomelor în acumularea familială și re-sarcină sugerează un fundal genetic explicat prin mutații ale genelor ABCB4 (cunoscute și ca MDR3), ABCB11 (BSEP) și ATP8B1 (FIC1).

Colestaza cauzată de pacienții orali este, de asemenea, frecventă la astfel de femei. Condiția predispune la nașterea prematură și la o mortalitate fetală mai mare. Tratamentul cu acid uursodeoxicolic are un efect benefic. În cazurile severe, poate fi necesară inițierea mai timpurie a travaliului.

Boli hepatice parenchimatoase

Afecțiunile hepatice acute și cronice de diferite etiologii pot provoca icter. Afectarea hepatocelulară este cauzată de hepatită virală, alcool, anumite medicamente, substanțe toxice, otrăvire fungică, hepatită autoimună, boli metabolice și ciroza diferitelor etiologii prin icter. Leziunile colangiocelulare cauzează icter prin, de exemplu, ciroză biliară primară (PBC) și, parțial, stadii avansate ale PSC, colangită bacteriană, infecție cu spirocheta, anumite medicamente, sarcoidoză, limfoame și toxine industriale.

Icter posthepatic (ocluziv sau mecanic)

Diagnosticul precoce și îndepărtarea ocluziei sunt foarte importante pentru a preveni deteriorarea secundară ulterioară. Bolile asociate cu durerea apar de obicei mai devreme decât cele fără durere. Arezia biliară devine evidentă la vârsta neonatală. Cauzele tipice ale icterului obstructiv sunt coledocolitiaza, strictura biliara, tumora biliara, tumora Klatskin, colangita sclerozanta, chistul coledoc, vierme (ascaris), compresia biliara, pancreatita, tumora pancreasului.