Cronobiologia, rolul modificărilor ritmului circadian în bolile metabolice și cardiovasculare

Reglarea sistemică a ceasurilor circadiene periferice este mediată de sistemul nervos autonom, factorii endocrini, temperatura și factorii homeostatici locali. Există o serie de factori endogeni și exogeni (hrană, medicamente, stil de viață etc.) care pot fi utilizați pentru a preveni o serie de efecte, chiar foarte frecvente, care pot fi prevenite prin menținerea funcționării sincronizate a organelor individuale.

Conform definiției ritmului circadian, o modificare a activității biologice caracteristice organismelor vii cu o periodicitate de aproximativ 24 de ore. După cercetări timpurii, în principal pe plante, a devenit clar că dezvoltarea și menținerea ritmurilor circadiene la alte specii este un element vital de adaptare la mediu în timpul evoluției. Ritmul zilnic este caracteristic funcționării majorității sistemelor de organe de mamifere și a persistat până la apariția omului.

Structura anatomică a ceasului

Ceasul central

Ceasul circadian este un complex de două strâns legate, dar capabile de funcționare independentă, constând dintr-un circuit central și un circuit periferic. Majoritatea informațiilor noastre se referă la modul în care funcționează ceasul central. Este reglat de nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului. SCN primește inervație dintr-o serie de zone pe care le procesează, le integrează și acționează ca un control către periferie.

SCN poate fi împărțit în continuare în două părți, un grup miez ventrolateral și unul dorsomedial. Primul este în contact direct prin calea retinohipotalamică (RHT) cu celule ganglionare fotosensibile speciale (pRGC) care conțin melanopsină situate în retină, oferind informații despre alternanța orei din zi. Celulele ventrolaterale eliberează polipeptidă intestinală vasoactivă (VIP), glutamat și peptidă activatoare de adenilat ciclază pituitară (PACAP) la stimulii de intrare, care joacă roluri importante în multe procese de semnalizare. Unul dintre cele mai importante procese este remodelarea cromatinei, care are ca rezultat inducerea genelor ceasului 1 și 2 (PER1, PER2) ale ceasului circadian.

Se crede că zona dorsomedială are activitate endogenă independentă de 24 de ore, indiferent de iluminare, chiar și în întuneric constant. Nucleul are două căi majore suplimentare, tractul geniculohipotalamic (GHT) și o cale serotoninergică (5HT) de la nucleii de rafe dorsală și medială ai creierului mediu (DRN, MRN). În timp ce calea retinohipotalamică oferă informații fotosensibile, GHT furnizează stimuli non-fotopici generați, de exemplu, de efectele nutriționale și de temperatură. Căile sunt, de asemenea, interconectate prin proiecția RHT la grupul nucleului intergenicular (IGL), care induce eliberarea neuropeptidei Y (NYP) și a acidului gamma-aminobutiric (GABA) în SCN după expunerea la lumină prin GHT. Acest lucru permite reglarea fină a informațiilor fotopice primite pe RHT. În plus, IGL primește, de asemenea, inervație de la DRN pentru modificări non-fotopice. Acest lucru duce la integrarea celor două tipuri de semnal. Proiecțiile care intră în nucleul suprachiasmatic sunt astfel un set de tracturi complexe și care interacționează strâns

Din neuronii din SCN, stimulul este transferat prin fasciculul intermediolateral al măduvei spinării în fasciculul superficial cervical. Axonii postganglionari originari de aici duc la glanda pineală (glandula pinealis). Sarcina principală a acestui corp este să melatonina Hormonul (N-acetilmetoxitriptamină), care joacă un rol proeminent în modularea ciclului somn-veghe. Datorită secvenței de comutare, când retina este expusă la mai puțină lumină, frecvența de declanșare a receptorilor fotosensibili speciali scade, producând un semnal de feedback negativ pentru secreția de melatonină. Deci nu este de mirare că atinge cea mai mică concentrație între orele două și patru dimineața. Pe măsură ce îmbătrânim, glanda pineală începe să se calcifice, reducându-i capacitatea secretorie, ceea ce poate explica tulburările de somn mai frecvente la bătrânețe.

În plus, sistemul nervos autonom joacă, de asemenea, un rol important în extinderea funcției de stimulator cardiac a grupului central. Din grupul nucleului paraventricular modulat de SCN, proiecția parasimpatică a comutat în DMV și proiecția simpatică a trecut în ILM suprarenalehez. În acest fel, centrul afectează sensibilitatea organului la hormonul adrenocorticotrop (ACTH). în plus modificările intensității luminii percepute în retină afectează producția suprarenală de glucocorticoizi și expresia genelor. Într-o anumită măsură, acest lucru poate explica modul în care ritmurile circadiene supărate (de exemplu, munca în schimburi, deplasarea în fusul orar) pot provoca tulburări metabolice (diabet, hipertensiune, obezitate).

Ceasul periferic

În plus față de reglarea sistemului nervos central, din ce în ce mai multe date demonstrează astăzi că țesuturile periferice îndepărtate din corp (eliberate din reglarea sistemului nervos central) funcția ritmică poate fi observată și in vitro. Consumul de oxigen al culturii de celule în suspensie generate din țesutul hepatic al șoarecilor a prezentat fluctuații circadiene, care au fost confirmate și în alte câteva țesuturi. Activitatea circadiană independentă a fost demonstrată în ficat, plămâni, rinichi, splină, pancreas, inimă, stomac, mușchi striat și glandă suprarenală...

În cazul țesuturilor periferice, pe lângă reglarea sistemului nervos central autonom al ceasului sistemic, reglarea intactă a ceasului periferic poate juca un rol în adaptarea la schimbările de mediu. Modificările substanțelor nutritive și ale temperaturii sunt cei mai importanți doi stimuli care afectează funcția genelor ceasului periferic. În culturile celulare, sincronizarea genelor ceasului este indusă și de șocul seric, susținând aceste observații.

Semnificația sa fiziologică și fiziopatologică este în detoxifierea endo- și xenobiotice hepatice, în metabolismul lipidic și carbohidrat al mușchilor și țesutului adipos, în fluxul sanguin renal și diureză și în descompunerea regulată a fluctuațiilor în numeroși parametri cardiovasculari.

Operația ritmică se bazează pe mecanisme moleculare complexe, cu feedback multiplu. Sistemul constă practic din două cercuri de reglementare interconectate. Elementele rețelei primare de feedback sunt CLOCK și proteina 1 asemănătoare translocatorului nuclear al receptorului de hidrocarbură aril (ARNTL sau BMAL1), care sunt membri ai familiei Period-Arnt-Single (PAS) de factori de transcripție cu helix-loop-helix ( bHLH) structură. Ei stimulează c-regulatorii cis care conțin E-box, inclusiv transcrierea genelor periodice (PER1, PER2, PER3) și criptocrom (CRY1, CRY2), pentru a forma un heterodimer. Ca răspuns negativ, PER și CRY se retranslocă la nucleu și apoi inhibă propria transcriere prin complexul Ceas: ARNTL. În plus, heterodimerul activează transcripția subfamiliei receptorului nuclear 1, grupa D, membrul 1 (NR1D1 sau RevErbα) și genele receptorului orfan α (RORα) legate de retinoizi printr-un alt semnal de reglare. Ca urmare a acestor procese de feedback autoreglare, se creează un ciclu de aproximativ 24 de ore de gene de ceas care oscilează ritmic. Multe modificări post-translaționale, cum ar fi mecanismele de fosforilare și ubiquitinare, joacă un rol cheie în formarea și funcția sa ulterioară.

Consecințe clinice

Relația dintre ceasul circadian central și axa corticală hipotalamo-hipofizo-suprarenală

Celulele neuroendocrine din hipotalamus produc hormon care eliberează corticotropină (CRH), care stimulează secreția de ACTH de către celulele din lobul anterior al glandei pituitare. Ca rezultat, sinteza crescută a glucocorticoizilor este indusă în cortexul suprarenal, ceea ce determină feedback negativ în producția de ATCH de către celulele corticotrope cu niveluri hormonale în creștere. Funcționarea corectă a sistemului poate fi realizată numai prin secreția pulsativă de CRH și corticosteroizi. Corticosteroizii ating concentrațiile plasmatice maxime la om înainte de trezire, la începutul timpului biologic activ al zilei. De 5 ori mai mare decât concentrația măsurată în timpul somnului pe timp de noapte. Mai multe neuropeptide sunt, de asemenea, implicate în reglarea centrală: arginină, factor de necroză tumorală (TNF), prokineticin-2, citokină asemănătoare cardiotropinei, neuromedină și vasopresină.

Creșterea producției de cortizol sau dispariția ritmului circadian al cortizolului indică de obicei boala Cushing din cauza tumorilor producătoare de hipofiză ale ACTH pituitară sau ale glandei suprarenale. Cu toate acestea, o serie de date sugerează că ritmul circadian al cortizolului se poate datora complicațiilor metabolice, sensibilității scăzute la insulină, obezității și poate fi un factor cauzal în multe boli cardiovasculare.

Anomalii metabolice datorate anomaliilor sistemului circadian

Dezvoltarea complicațiilor metabolice poate fi atribuită, pe de o parte, funcției anormale a pancreasului. Partea exocrină a pancreasului este responsabilă pentru producerea de enzime digestive, în timp ce partea endocrină este responsabilă pentru producerea hormonilor esențiali pentru metabolism (insulină, glucagon și somatostatină). Modificările din această din urmă funcție sunt responsabile pentru dezvoltarea celui mai frecvent diabet de tip 2 și a sindromului metabolic care provoacă probleme de sănătate publică.

Relația dintre ritmul circadian și funcția pancreatică a fost raportată în mai multe studii clinice. Persoanele cu diabet de tip 2 aveau mai multe șanse de a dezvolta diabet de tip 2 decât cele care lucrau doar ziua și aveau lipsa somnului din cauza durerii sau a altor motive neurologice sau psihiatrice.

La modelele animale, s-a demonstrat că expunerea continuă la lumină afectează secreția de insulină stimulată de glicemie și glicemie și scade masa celulelor beta și insulina la șoarecii de tip sălbatic și diabetici, datorită influențelor externe ale bioritmului după 10 săptămâni. Sensibilitate. O altă observație a fost că animalele scoase din gena ceasului Arntl au dezvoltat diabet zaharat din cauza pierderii secreției de insulină stimulată de glucoză.

În studiile la om, s-a găsit o corelație între un polimorfism care afectează gena CRY2 și creșterea glicemiei la jeun, iar la pacienții diabetici de tip 2 și probele de celule insulare de la persoane sănătoase, mRNA Per2, Per3 și Cry2 au fost semnificativ mai mici în probele pacientului. Expresia Per2 și Cry2 au fost corelate pozitiv cu nivelurile de insulină și corelate negativ cu nivelurile de hemoglobină glicată. Aceste studii confirmă, de asemenea, că genele ceasului joacă un rol cheie în funcția normală a celulelor insulelor

Pe lângă pancreas, ficatul este celălalt organ al cărui examen a arătat o asociere între modificările funcției circadiene și afectarea funcției țesutului hepatic. Multe dintre genele exprimate în celulele hepatice se află sub reglarea glucocorticoizilor. Cu toate acestea, printre enzimele sale cheie în funcția metabolică hepatică, glucocinaza, 5-hidroxi-3-metilcoenzima A reductază (HMG-CoA reductază), glucoza-6-fosfataza și S-adenosilmetionina decarboxilaza au fost în mod semnificativ gena ceasului de ceas la șoarecii mutanți homozigoti, sugerând că expresia acestor gene este, de asemenea, reglată prin ora periferică a ficatului.

O observație importantă este că genele ceasului pot fi, de asemenea, implicate în reglarea efectului protector împotriva agenților nocivi individuali. Per2 poate juca un rol în prevenirea inflamației și fibrozei din cauza otrăvirii cu tetraclorură de carbon. Acumularea matricei extracelulare în obstrucția căilor biliare, care a fost semnificativ mai mare la animalele knockout Per2, comparativ cu grupul martor, care se poate datora unei creșteri dramatice a genelor asociate fibrozei.

Efectele adverse asupra funcției fiziologice ale ceasului circadian și dezvoltarea rezistenței la insulină se pot datora pierderii oscilației ritmice a genei histone deacetilază sirtuin 1 (SIRT1) responsabilă pentru sensibilitatea la insulină hepatică. Această genă este sub controlul Clock/Arntl, astfel încât exprimarea modificată a genelor de ceas are ca rezultat modificarea expresiei SIRT1, care poate duce indirect la dezvoltarea rezistenței la insulină și, prin urmare, a diabetului de tip 2.

Printre studiile raportate în numărul din iunie, Bersmeier și colab. a demonstrat că tulburările de somn au fost asociate cu severitatea ficatului gras nealcoolic și a rezistenței la insulină.

Somnolența intraday a fost semnificativ corelată cu enzimele hepatice (GOT, GPT) și rezistența la insulină (HOMA-IR) la pacienți, dar nu și la controalele sănătoase, indiferent de ciroză. Gravitatea fibrozei a fost, de asemenea, asociată cu somnolența diurnă.

Sistemul cardiovascular și sistemul circadian

Incidența anumitor aspecte ale fiziopatologiei cardiovasculare și a anumitor boli ale sistemului cardiovascular (de exemplu, infarct miocardic, episoade ischemice, aritmice și accident vascular cerebral hemoragic) prezintă variabilitate diurnă, cu vârf, similar cu cortizolul, în primele ore ale dimineții. O altă observație clinică importantă este că obezitatea, tulburările metabolice și T2DM sunt mai frecvente în rândul celor angajați în schimburi multiple, ceea ce contribuie și la dezvoltarea bolilor cardiovasculare nedorite. Un studiu realizat de Smolensky MH și colab. Subliniază că efectul antihipertensiv al medicamentelor antihipertensive tradiționale cu acțiune îndelungată depinde - adesea într-o măsură foarte mare - de timpul circadian al medicației.

O altă constatare importantă a studiului MAPEC a fost aceea că media somnului de somn, determinată de monitorizarea tensiunii arteriale în ambulatoriu, a fost un predictor mai fiabil al riscului cardiovascular decât alte caracteristici și parametri ai profilului tensiunii arteriale de 24 de ore. O urmărire de 5,6 ani a modificărilor medii ale tensiunii arteriale ambulatorii observate cu medicamente a demonstrat că fiecare scădere a 5 mmHg a SBP medie în timpul somnului a redus riscul cardiovascular cu 17%. Acest lucru a fost mult mai ușor de realizat cu BTCT.

Se presupune că administrarea de medicamente antihipertensive utilizate în formula tradițională la culcare, în comparație cu medicamentele de dimineață, este mai în concordanță cu modificările diurne ale factorilor care determină ritmurile circadiene. Rezultatele studiului MAPEC demonstrează că terapia antihipertensivă de scădere a ritmului circadian optimizată este mult mai eficientă în scăderea tensiunii arteriale.

Baza mecanismului a fost confirmată de experimente pe animale. Rinichii joacă un rol cheie în reglarea tensiunii arteriale. În tubul proximal al rinichiului, 60% din sodiu este reabsorbit. Iată canalul de schimb al hidrogenului de sodiu (NHE3) și transportorul glucozei de sodiu (SGLT1), a cărui expresie este reglată de un ceas circadian periferic. Expresia genei care codifică canalul de sodiu epitelial care influențează reabsorbția de sodiu a canalului colector este, de asemenea, sub controlul Per1, erupția Per1 provoacă o scădere mai pronunțată a tensiunii arteriale la șoareci comparativ cu grupul martor de tip sălbatic.

rezumat

Pentru ca ceasul biologic să funcționeze corect, sistemul trebuie să se adapteze la schimbările de mediu. În plus față de reglarea neuronală centrală, ritmul coordonat al corpului necesită și funcționarea coordonată a ceasurilor periferice pentru o adaptare optimă. Pierderea centrului are ca rezultat desincronizarea celulelor tisulare, dar după cum au arătat experimentele pe animale, un ceas periferic care funcționează bine este, de asemenea, esențial pentru funcționarea corpului pentru a stabili un ritm tisular care asigură adaptarea la mediu. Reglarea sistemică a ceasurilor circadiene periferice este mediată de sistemul nervos autonom, factorii endocrini, temperatura și factorii homeostatici locali. Există o serie de factori endogeni și exogeni (hrană, medicamente, stil de viață etc.) care pot fi utilizați pentru a preveni o serie de efecte, chiar foarte frecvente, care pot fi prevenite prin menținerea funcționării sincronizate a organelor individuale.

Bibliografie

Bernsmeier C și colab. Perturbarea somnului și somnolența în timpul zilei corelate cu severitatea bolii și rezistența la insulină în boala hepatică grasă nealcoolică: o comparație cu controalele sănătoase. Plus unu. 2015; 10: e0143293

Smolensky MH și colab. Mecanisme circadiene de reglare și modelare a tensiunii arteriale 24 de ore. Sleep Med Review. 2016 2 martie Pi: S1087-0792 (16) 00019-8. doi: 10.1016/j.smrv.2016.02.003.

Corella D și colab. Variația genei CLOCK este asociată cu incidența diabetului de tip 2 și a bolilor cardiovasculare la subiecții diabetici de tip 2: modulație dietetică în studiul randomizat PREDIMED. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 4-15.

Zsolt Nagy, Károly Rácz, Attila Patócs: Semnificația ceasurilor circadiene periferice în dezvoltarea tulburărilor metabolice ARHIVA BELORVALULUI UNGAR 67: (6) pp. 374-380. (2014)