Efectele canabidiolului asupra convulsiilor epileptice cu sindromul Lennox-Gastaut eLitMed

Sindromul Lennox-Gastaut, o formă rară și severă de encefalopatie epileptiformă, este adesea rezistent la medicamentele disponibile în prezent pentru noi. Până în prezent, nu a fost efectuat niciun studiu controlat pentru a investiga efectul canabidiolului (CBD) asupra convulsiilor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut, astfel încât Elizabeth Thiele și colegii săi au investigat eficacitatea și siguranța CBD în combinație cu medicamente antiepileptice în această populație de pacienți.

Sindromul Lennox-Gastaut, care produce o varietate de tipuri de convulsii, începe în copilăria timpurie, de obicei înainte de vârsta de 8 ani; caracterizată prin convulsii astatice (cădere bruscă din cauza convulsiilor), modele EEG cu frecvență lentă și afectare cognitivă (75-95% dintre pacienți dezvoltă un anumit grad de întârziere mintală odată cu înaintarea în vârstă). Deși există șase medicamente diferite autorizate pentru tratamentul sindromului în UE (upsamat, lamotrigină, topiramat, rufinamidă, clobazam, clonazepam), valproatul și metodele non-farmacologice (dieta ketogenică, stimularea vagă) sunt utilizate pe scară largă pe baza experienței clinice ., chirurgie), mai puțin de 10% dintre pacienți pot fi fără crize cu tratamentele disponibile în prezent.

Comparativ cu medicamentele antiepileptice autorizate în prezent, CBD are proprietăți structurale unice și un mecanism de acțiune multimodal. Datele preclinice sugerează că CBD are activitate anticonvulsivantă atât in vitro, cât și in vivo și este sigur și eficient în tratamentul epilepsiei rezistente la terapie. Un studiu controlat randomizat la 120 de copii a arătat că CBD este sigur și eficient într-o altă formă rară, rezistentă la terapie, a epilepsiei cu debut în copilărie (sindromul Dravet).

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 3, a fost efectuat în 24 de centre clinice din Statele Unite, Olanda și Polonia la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 55 de ani, cu rezistență la terapie (rezultate insuficiente cu cel puțin două antiepileptice anterioare medicamente) sindromul Lennox-Gastaut.care a avut cel puțin 2 crize statice pe săptămână în timpul celor 4 săptămâni anterioare începerii studiului.
Tratamentul a fost timp de 14 săptămâni cu 20 mg/kg/zi de CBD oral în două doze (dimineața, seara) (creșterea dozei de la 2,5 mg/kg/zi în primele 2 săptămâni, urmată de 12 săptămâni de întreținere stabilă a dozei). Pacienții sau îngrijitorii acestora au înregistrat numărul și tipul de convulsii, medicamente concomitente și evenimente inverse, precum și 4 clinice personale și 2 urmăriri telefonice.

Obiectivul principal a fost modificarea frecvenței convulsiilor statice pe parcursul perioadei de tratament de 14 săptămâni. Obiectivele secundare au fost proporția pacienților cu o reducere de cel puțin 50% a frecvenței convulsiilor, modificarea frecvenței tuturor convulsiilor și schimbarea percepută de pacienți și de îngrijitorii acestora (durata convulsiilor, calitatea somnului, somnolența diurnă, calitatea vieții )., în comportament adaptativ) în timpul perioadei de tratament.

86 de pacienți au fost incluși în studiu și 85 de pacienți în grupul placebo. Pacienții au încercat și au întrerupt anterior o medie de 6 tipuri de medicamente antiepileptice din cauza ineficienței, iar o medie de 3 medicamente antiepileptice au fost luate în paralel în timpul studiului. Frecvența mediană lunară a convulsiilor statice a fost de 73,8.

În timpul perioadei de tratament de 14 săptămâni, incidența lunară a convulsiilor statice a scăzut cu 43,9% în grupul cu CBD și cu 21,8% în grupul placebo (valori mediane).

Proporția pacienților cu o reducere de cel puțin 50% a frecvenței convulsiilor a fost de 44% în grupul cu CBD, comparativ cu 24% în grupul cu placebo. Niciunul dintre pacienți nu a scăpat de crize astatice pe parcursul întregii perioade de tratament de 14 săptămâni, cu toate acestea, 3 membri ai grupului CBD nu au dezvoltat o criză statică în timpul fazei de întreținere a tratamentului (din ziua 15 până la 12 săptămâni).

În timpul perioadei de tratament de 14 săptămâni, incidența lunară a crizelor totale a scăzut cu 41,2% în grupul cu CBD și cu 13,7% în grupul cu placebo (valori mediane).

Proporția pacienților care au raportat îmbunătățiri în starea lor generală a fost de 58% în grupul cu CBD și 34% în grupul cu placebo.

Evenimentele adverse legate de tratament (cel mai frecvent în grupul CBD, diaree, somnolență, febră, pierderea poftei de mâncare, vărsături) au apărut la 62% dintre pacienții din grupul CBD și la 34% dintre pacienții din grupul placebo, rezultând 14% iar 1% au încetat să mai participe la studiu. Evenimentele inverse severe (cel mai frecvent creșteri ale aminotransferazei fără creșteri ale bilirubinei) au apărut la 23%, respectiv 5%; trei sferturi dintre pacienții care au dezvoltat niveluri ridicate de aminotransferază în grupul CBD luau valproat concomitent. Nivelurile de aminotransferază au revenit la normal la toți pacienții în timpul tratamentului, fie spontan, fie prin reducerea dozei de valproat sau CBD sau prin întreruperea CBD. Somnolența a fost cea mai frecventă atât în grupurile cu CBD, cât și în cele cu placebo, la cei care au luat, de asemenea, clobazam. Majoritatea pacienților tratați cu CBD care au întrerupt studiul au primit concomitent clobazam (8 din 14).

În comparație cu placebo, tratamentul cu CBD adăugat unui regim terapeutic în curs a dus la o reducere semnificativă statistic și semnificativă clinic a frecvenței convulsiilor chiar și la această populație foarte rezistentă la terapie; efectul terapeutic al CBD s-a produs devreme în primele 4 săptămâni de tratament de întreținere și a fost menținut pe toată durata tratamentului.

Un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați cu CBD a obținut o reducere cu 25, 50 și 75% a frecvenței convulsiilor statice, iar tratamentul cu CBD a redus în mod semnificativ frecvența convulsiilor totale și frecvența convulsiilor nestatice, sugerând că medicamentul are o criză cu spectru larg - efect de reducere.furgonetă. Au existat semnificativ mai multe îmbunătățiri ale calității vieții percepute de pacienți și de îngrijitorii lor din grupul CBD, iar cele mai multe au raportat doar evenimente adverse ușoare până la moderate. Cea mai frecventă reacție inversă severă a fost o creștere reversibilă a nivelurilor de transaminaze; Deoarece 16 din cei 36 de pacienți care au luat valproat au prezentat acest efect secundar, este important ca clinicienii să monitorizeze nivelul transaminazei la pacienții cărora li s-au administrat concomitent valproat și CBD. De asemenea, este important să observați pacienții care iau clobazam în plus față de tratamentul cu CBD; în studiul de față, doza de clobazam a fost redusă la 27% dintre pacienții tratați cu CBD din cauza somnolenței (se știe că CBD crește concentrația metabolitului activ al clobazamului).