Noutăți din diabetologie cu preocupări cardiologice

█ Recenzie

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2018.48.2.151

Autori:
György Jermendy
Spitalul și clinica Bajcsy-Zsilinszky, Budapesta

rezumat

Îngrijirea pacienților diabetici necesită adesea o colaborare strânsă între diabetologi și alți specialiști medicali. Datorită complicațiilor cardiovasculare ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2, consultațiile dintre cardiologi și diabetologi au o mare importanță în timpul tratamentului. Studiile de siguranță cardiovasculară finalizate recent cu medicamente antihiperglicemice noi și inovatoare au furnizat informații importante atât pentru cardiologi, cât și pentru diabetologi.
Siguranța cardiovasculară a inhibitorilor DPP-4 a fost demonstrată prin mai multe studii clinice mari; siguranța saxagliptinului a fost documentată în studiul SAVOR în timp ce alogliptinul în

EXAMINAȚI și sitagliptin în studiile TECOS. Cu toate acestea, riscul crescut de spitalizare pentru insuficiență cardiacă în SAVOR cu saxagliptin nu era de așteptat. Printre agoniștii receptorilor GLP-1, rezultatele studiului ELIXA cu lixisenatidă și cele ale studiului EXSCEL cu exenatidă o dată pe săptămână au fost neutre, ceea ce mărturisește siguranța cardiovasculară a acestor medicamente. Pe de altă parte, studiul SUSTAIN-6 cu semaglutidă o dată pe săptămână și studiul LEADER cu liraglutidă au demonstrat beneficii cardiovasculare dincolo de siguranță. Dintre inhibitorii SGLT-2, studiul EMPA-REG OUTCOME cu empagliflozină și Programul CANVAS cu canagliflozină s-au dovedit a fi benefice și în mai multe măsuri clinice. În cele din urmă, un studiu DEVOTE a documentat siguranța cardiovasculară a insulinei degludec.

Pe baza rezultatelor studiilor de siguranță cardiovasculară, preferința medicamentelor antihiperglicemice cu beneficii cardiovasculare (în Ungaria în 2017: empagliflozină, liraglutidă) pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 a fost subliniată în câteva orientări clinice actualizate. Noutățile acestor studii au evidențiat, de asemenea, importanța colaborării dintre diabetologi și cardiologi.

NUMĂR: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2018 | VOLUMUL 48, NUMĂRUL 2

rezumat

Îngrijirea diabeticilor, în principal din cauza complicațiilor cronice, este adesea efectuată în colaborare cu colegi profesioniști. Importanța colaborării dintre diabet și cardiologie este evidentă în îngrijirea persoanelor cu diabet de tip 2, deoarece acest tip de diabet necesită adesea îngrijirea bolilor cardiovasculare asociate. Studiile de siguranță cardiovasculară finalizate în ultimii ani ne-au îmbogățit cunoștințele cu o serie de inovații diabetologice relevante cardiologic.

Pentru inhibitorii DPP4, SAVOR a demonstrat siguranța cardiovasculară a saxagliptinului, EXAMINE alogliptin și TECOS a demonstrat siguranța cardiovasculară a sitagliptinului. Un rezultat neașteptat a fost un risc crescut de spitalizare pentru insuficiență cardiacă observat în studiul SAVOR. În grupul de agoniști ai receptorilor GLP1, ELIXA (lixisenatidă vs. placebo) și EXSCEL (o dată pe săptămână exenatidă vs. placebo) au fost neutri, suficienți pentru a îndeplini condițiile de siguranță cardiovasculară. Studiul LEADER cu liraglutidă și studiul SUSTAIN-6 cu octaglutidă o dată pe săptămână au demonstrat nu numai siguranța cardiovasculară, ci și beneficiul produsului la mai multe obiective clinice. În grupul de inhibitori SGLT2, rezultatele EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin vs. placebo) și programul CANVAS (canagliflozin vs. placebo) au demonstrat, de asemenea, un avantaj dincolo de siguranța produsului. Studiul DEVOTE a documentat siguranța cardiovasculară a insulinei degludek (față de insulina glargină).

În urma rezultatelor, liniile directoare profesionale au fost reînnoite, subliniind faptul că antidiabeticele cu beneficii cardiovasculare (în Ungaria la sfârșitul anului 2017: empagliflozin, liraglutidă) ar trebui preferate în tratamentul antihiperglicemic al diabetului de tip 2. Noile date au evidențiat din nou importanța colaborării dintre cardiologie și diabetologie.

Introducere

Îngrijirea diabeticilor, în principal din cauza complicațiilor cronice, este adesea efectuată în colaborare cu colegi profesioniști. Importanța colaborării dintre diabet și cardiologie este evidentă în îngrijirea persoanelor cu diabet zaharat de tip 2, întrucât bolile cardiovasculare asociate sunt foarte preocupante în acest tip de diabet. Privind în urmă în ultimele două decenii, nu se poate trece cu vederea că interesul cardiologilor pentru diabetologie s-a intensificat și opiniile care subliniază importanța colaborării dintre diabetologie și cardiologie au apărut în prim-plan atunci când publicațiile au fost publicate în literatură cu noutate și rezultate surprinzătoare. complicațiile cardiovasculare ale diabetului în centrul atenției. Amintind ultimele două decenii, pot fi identificate trei astfel de comunicări.

Pentru prima dată în cadrul studiilor de siguranță cardiovasculară, rezultatele studiului EMPA-REG OUTCOME publicat de Zinman și colab. În 2015 au atras cu adevărat atenția asupra importanței colaborării dintre diabetologie și cardiologie (7). În plus față de siguranța inhibitorului empagliflozin (SGLT-2) al inhibitorului glucozei de sodiu empagliflozin (față de placebo), acest studiu a documentat beneficiile care au fost sugerate imediat pentru a depăși considerațiile diabetice.

Caracteristicile studiilor de siguranță cardiovasculară la diabetul de tip 2

Evenimentele cardiovasculare au fost evaluate ca grupate ca obiective primare. Asa numitul Un eveniment cardiovascular major advers în 3 puncte (MACE) a evaluat dezvoltarea mortalității cardiovasculare, a infarctului miocardic non-fatal și a accidentului vascular cerebral non-fatal. MACE în 4 puncte a inclus necesitatea spitalizării pentru angina instabilă în plus față de cele de mai sus. De asemenea, au fost evaluate o serie de obiective secundare, de obicei cu analize de subgrupuri pre-specificate. După aflarea despre rezultatele studiului SAVOR, dezvoltarea spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost, de asemenea, evaluată în toate studiile. În zilele noastre, semnificația amputării membrelor inferioare observată în studiul CANVAS se află în focul dezbaterii profesionale pline de viață, iar colectarea datelor suplimentare este evident necesară pentru claritate. O caracteristică comună a studiilor de siguranță cardiovasculară este că patomecanismul unui efect sau efect secundar observat nu ar putea fi explicat prin studiu, lăsând loc pentru presupuneri în acest domeniu și noi, mai mici, așa-numitele proiectarea studiilor clinice mecaniciste.

Constatările cheie din studiile de siguranță cardiovasculară în diabetul de tip 2

După apariția preparatelor pentru axa incretinei [inhibitori de dipeptidil peptidază-4 (DPP4), mimetici de tip peptidă-glucagon-1 (GLP1)] și inhibitori SGLT2 (Tabelul 1) ca grupuri noi de efecte inovatoare, acestea au fost reglementate de oficiali reglementări.studii de siguranță cardiovasculară au fost inițiate cu formulările. Datele de bază pentru cele 10 studii finalizate și raportate între 2013 și 2017 sunt rezumate în Tabelul 2, iar rezultatele din Tabelele 3A și 3B.

Studii cu inhibitori de DPP4
Inhibitorii DPP4 asigură niveluri susținute de GLP1 și GIP prin inhibarea enzimei DPP4, care degradează hormonii incretinici (GLP1 și peptida insulinotropă dependentă de glucoză [GIP]). Efectul antihiperglicemic se datorează în principal creșterii secretiei de insulină dependente de glucoză și inhibării secreției de glucagon dependente de glucoză. Sunt disponibile preparate orale, cei cinci reprezentanți ai acestora în Ungaria și combinațiile lor fixe cu metformină, iar în anumite condiții pot fi comandate cu o subvenție de 70% pentru tratamentul diabetului de tip 2 (14-16). Recent, combinații fixe de inhibitori DPP4 și inhibitori SGLT2 au fost, de asemenea, înregistrate în Uniunea Europeană, dar acestea trebuie încă introduse în Ungaria (Tabelul 1).

Rezultatele a trei studii de siguranță cardiovasculară (SAVOR, EXAMINE, TECOS) publicate până acum cu inhibitori DPP4 sunt cunoscute de o perioadă relativ lungă de timp. Studiul SAVOR, deși dezvoltarea obiectivului primar a demonstrat siguranța cardiovasculară a saxagliptinului, a documentat o creștere neașteptată a riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (17). Ulterior, evenimentele clinice legate de insuficiența cardiacă legate de formulări noi și inovatoare au fost atent monitorizate. Rezultatele studiului EXAMINE cu alogliptin au fost mai bune în această privință, dar nu în întregime îngrijorătoare (18). Rezultatele TECOS cu sitagliptin au documentat convingător siguranța produsului, inclusiv spitalizarea pentru insuficiență cardiacă (19). Cu toate acestea, beneficiul cardiovascular nu a fost demonstrat în niciunul dintre studii.

Studii cu inhibitor SGLT2
Inhibitorii SGLT2 își exercită efectele printr-un punct de atac renal, inhibând reabsorbția glucozei din tubuli, rezultând creșterea glucozuriei și scăderea nivelului de glucoză din sânge. Efectul este independent de insulină. În plus față de inhibarea hipoglicemiantă eficientă, inhibitorii SGLT2 reduc și greutatea corporală după pierderea glucozei cu glucozurie. În plus, este benefic și efectul antihipertensiv asociat cu diureza și natriureza crescută. În spatele beneficiului cardiovascular observat, corelațiile legate de modificările volumului sunt cele mai importante (20). Această posibilitate este indicată și de faptul că schimbarea benefică apare destul de marcat într-un timp scurt (3-6 luni). Preparatele sunt în general bine tolerate, cu o incidență crescută a infecțiilor micotice genitale ca efect secundar, în special la femei. De asemenea, au fost raportate cazuri de cetoacidoză atipică. Inhibitorii SGLT2 extind gama antidiabeticelor orale și pot fi comandați cu o subvenție de 70% în Ungaria. Sunt disponibile și combinații fixe cu metformin. Combinații fixe de inhibitori SGLT2 și inhibitori DPP4 au fost deja înregistrate în Uniunea Europeană (dar sunt încă introduse în Ungaria) (Tabelul 1).

Rezultatele studiului EMPA-REG OUTCOME cu empagliflozin (7) În 2015, publicul profesionist a fost surprins de date, care au fost de interes pentru cardiologi, deoarece au documentat nu numai siguranța cardiovasculară, ci și un beneficiu marcat al empagliflozinului (Tabelul 4) . Pentru empagliflozin (vs. placebo), s-au înregistrat statistic semnificativ mai puține evenimente cardiovasculare, cu o reducere a riscului relativ de 14% pentru empagliflozin la obiectivul primar comun (cota de raport 0,86; IC 95%: 0,74-0, 99; p = 0,04 pentru superioritate ). Au fost statistic semnificativ mai puține decese cardiovasculare, iar mortalitatea generală și spitalizarea din cauza insuficienței cardiace au fost în mod similar favorabile (tabelul 4).

Rezultatele programului CANVAS cu canagliflozin sunt teoretic importante pentru noi, deoarece nuanțează ideea efectului de grup al inhibitorilor SGLT2, dar nu au implicații interne, deoarece preparatul nu este comercializat în Ungaria. Programul CANVAS a evaluat datele CANVAS lansate în 2009 și CANVAS-R (CANVAS-Renal) a început în 2014. Raportul de probabilități pentru riscul obiectivului primar cumulat (deces cardiovascular, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal) a fost de 0,86 (IÎ 95%: 0,75 până la 0,97; p 400,000 pacienți: Studiul CVD-REAL 2. J Am Coll Cardiol 2018 7 mar pii: S0735-1097 (18) 33528-9 DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.009 [comunicare electronică prealabilă].

27. Jermendy Gy. Mimetice GLP-1 în practica diabetologică - evenimente curente la sfârșitul anului 2016. Metabolism 2016; 14: 320–324.

28. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R și colab. Lixisenatida la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut. N Engl J Med 2015; 373: 2247-2257. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225

29. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ și colab; Grupul de studiu EXSCEL. Efectele exenatidei o dată pe săptămână asupra rezultatelor cardiovasculare la diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017; 377: 1228–1239. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917

30. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, și colab. Liraglutidă și rezultate cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827

31. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA și colab. Acțiuni cardiovasculare și rezultate clinice cu agoniști ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon și inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4. Tiraj 2017; 136: 849–870. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028136

32. Marso SP, Bain SC, Consoli A și colab. Semaglutidă și rezultate cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

33. Marso SP, McGuire DK, Zinman B și colab; Grupul de studiu DEVOTAT. Eficacitatea și siguranța degludec versus glargine în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017; 377: 723–732. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615692

34. Evans PM, Bain SC. Omarigliptin pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Expert Opin Pharmacother 2016; 17: 1947–1952. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2016.1218472

35. Davies M, Pieber TR, Hartoft-Nielsen ML, și colab. Efectul semaglutidei orale comparativ cu placebo și semaglutidei subcutanate asupra controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017; 318: 1460–1470. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2017.14752

36. Rosenstock J, Buse JB, Azeem R și colab. Eficacitatea și siguranța ITCA 650, un nou agonist al receptorului GLP-1 pentru medicamente, în diabetul de tip 2 necontrolat cu medicamente antidiabetice orale: Procesul FREEDOM-1. Diabetes Care 2018; 41: 333-340. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1306

37. Garg SK, Henry RR, Banks P și colab. Efectele sotagliflozinei adăugate insulinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. N Engl J Med 2017; 377: 2337–2348. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708337

38. Terra SG, Focht K, Davies M, și colab. Faza III, studiul eficacității și siguranței monoterapiei cu ertugliflozin la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 controlat necorespunzător doar cu dieta și exercițiile fizice. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 721–728. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12888.

39. Meier JJ, Nauck MA. Terapii bazate pe incretină: unde vom fi peste 50 de ani? Diabetologie 2015; 58: 1745–1750. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3608-6

40. Schernthaner G, Schernthaner-Reiter MH, Schernthaner GH. EMPA-REG și alte studii cu rezultate cardiovasculare ale agenților care scad glucoza: implicații pentru viitoarele strategii de tratament în diabetul zaharat de tip 2. Clin Ther 2016; 38: 1288–1298. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.04.037

42. Schnell O, Stand E, Catrinoiu D, și colab. Raport de la primul summit al rezultatului cardiovascular (CVOT) Summit-ul grupului de studiu EASD privind diabetul și bolile cardiovasculare (D & CVD). Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 33. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-016-0357-x

43. Schnell O, Standl E, Catrinoiu D, și colab. Raport al celui de-al 2-lea Summit al diabetului și bolilor cardiovasculare (D & CVD) al grupului de studiu EASD. Diabetol cardiovascular 2017; 16: 35. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-017-0508-8

44. Schnell O, Stand E, Catrinoiu D, și colab. Raport al celui de-al treilea Summit al testului rezultatului cardiovascular (CVOT) al grupului de studiu EASD al diabetului și bolilor cardiovasculare (D & CVD). Cardiovasc Diabetol 2018; 17:30 DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0667-2

45. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes - 2017. Diabetes Care 2017; 40 (Supliment 1): S64 - S74.

46. Jermendy Gy. Liraglutidă - preparat agonist al receptorului GLP-1 cu beneficiu cardiovascular, informații de prescriere reînnoite. Metabolism 2017; 15: 237–241.

47. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD și colab. 2016 Ghidul ESC pentru diagnosticul și tratamentul insuficienței cardiace acute și cronice: Grupul de lucru pentru diagnosticul și tratamentul insuficienței cardiace acute și cronice al Societății Europene de Cardiologie (ESC) dezvoltat cu contribuția specială a Asociației Insuficienței Cardiace (HFA) ) din CES. Eur Heart J 2016; 37: 2129-2200. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128

48. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S și colab. 2016 Ghidul european pentru prevenirea bolilor cardiovasculare în practica clinică: al șaselea grup de lucru comun al Societății Europene de Cardiologie și alte societăți de prevenire a bolilor cardiovasculare în practica clinică (constituit din reprezentanți ai 10 societăți și de experți invitați) elaborat cu contribuția specială a Asociația europeană pentru prevenirea și reabilitarea cardiovasculară (EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2315–2381. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106

49. Liniile directoare ale profesioniștilor din domeniul sănătății - Cu privire la diagnosticul diabetului zaharat, tratamentul antihiperglicemic și îngrijirea diabeticilor la vârsta adultă (ed. Gy. Jermendy, scris de Zs Gaál, Gerő L, Hidvégi T, Gy. Diabetologia Hungarica 2017; 25: 3–77.

50. Jermendy Gy, Lengyel Cs, Várkonyi T. Risc cardiovascular și noi antidiabetice inovatoare - o schimbare de atitudine în tratamentul diabetului de tip 2. Metabolism 2018; 16: 17–21.

51. Maurovich - Horvat P, Ferencik M, Voros S și colab. Evaluarea cuprinzătoare a plăcii prin angiografie coronariană CT. Nat Rev Cardiol 2014; 11: 390-402. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.60

52. Celeng C, Maurovich - Horvat P, Ghoshhajra BB, și colab. Valoarea prognostică a angiografiei computerizate tomografice computerizate la pacienții cu diabet zaharat: o metaanaliză. Diabetes Care 2016; 39: 1274–1280. DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-0281

53. Guaricci AI, De Santis D, Carbone M, și colab. Evaluarea aterosclerozei coronariene prin angiografie coronariană CT la populația diabetică asimptomatică: o revizuire sistematică critică a literaturii și a perspectivelor viitoare. Biomed Res Int 2018; 2018: 8927281. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/8927281
54. Jánosi A. Infarctul miocardic 2016: frecvență, îngrijire, prognostic. Cardiologie Hungarica 2017; 47: 336-340. DOI: https://doi.org/10.26430/CHUNGARICA.2017.47.5.336

55. Rydén L, Grant PJ, Anker SD și colab. Orientări ESC privind diabetul, pre-diabetul și bolile cardiovasculare elaborate în colaborare cu EASD: Grupul de lucru pentru diabet, pre-diabet și boli cardiovasculare al Societății Europene de Cardiologie (ESC) și dezvoltat în colaborare cu Asociația Europeană Studiul diabetului (EASD). Eur Heart J 2013; 34: 3035-3087. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht108