Screening, diagnostic și tratament al galactozemiilor clasice și fără enzime. Balogh Lídia. Bókay după-amiaza

Screening, diagnostic și tratament al galactozemiilor clasice și fără enzime. Balogh Lídia Bókay după-amiaza 2016.10.06.

Metodologia de măsurare a nivelului total de galactoză (Gal și Gal-1-P) tip de eșantion: metodă: GAL-1-P + H2O GAL + O2 metoda fluorescentă GAO fluorescentă (PerkinElmer) excitație/detectare: 340nm/405nm AP GAO GAL + P GHD + H2O2 HPPA + H2O2 POD HPPAdimer ** + H2O AP = fosfatază alcalină GAO = galactoză oxidază GHD = D-galactohexadialdoză POD = peroxidază HPPA = acid 3-p-hidroxifenilpropionic ** = fluorescent

Protocol de screening pentru GAL crescut în screening neonatal (> 10 mg/dL, DBS) activitate GALT, DBS GAL> 15 mg/dl sau GALT 50% test GAL/GALT repetat Testare genetică galactozemie tranzitorie GALK, mutații genice GALE

Conceptul de galactozemie Enzime moștenite implicate în metabolismul galactozei: lipsa funcției reduse Consecință: acumularea de gal-1-p sau galactitol în sânge și țesuturi după ingestia alimentelor care conțin lactoză, cu întârziere mentală și fizică severă. Nou-născuții își acoperă 20% din necesarul de energie din lactoză.

Tipuri de galactozemie tip 1: deficit de galactoză-1-p-uridiltransferază (GALT), galactozemie clasică tip 2: deficit de galactokinază (GALK) Tip 3: deficit de galactoză epimerază (GALE) Screening pentru identificarea rapidă a tipurilor de galactozemie

Moștenirea galactozemiei Boală monogenă Moștenirea autozomală recesivă Gena Gal-1-PUT localizată pe cromozomul 9 (9p13) 336 mutații cunoscute 70% cele mai frecvente mutații din Europa: Q188R K285N Formă mai severă sau mai ușoară în funcție de mutație

Moștenirea galactozemiei Formă ușoară: variantă Duarte, 50% activitate enzimatică Heterozigot dublu: 25% activitate enzimatică (o genă este galactozemia clasică, o altă variantă Duarte) Variații ale activității enzimei GALT: Galactozemie clasică (1% galactozemie severă) Q188R, K285N/K285N Heterozigot dublu: galactozemie clasică + varianta Duarte (activitate enzimatică 25%) Varianta homozigotă Duarte (50% activitate enzimatică) N314D/N314D (Duarte2) Heterozigot pentru galactozemia clasică Q188R/K285N

Activitatea enzimei PUT Gal-1 Definiție: Analiza mutației prin hârtie de testare a eritrocitelor din testul Beutler din Ungaria conform II. Clinica pentru copii Diagnostic prenatal cu cunoștințe despre mutație Incidența variază în funcție de țară, etnie Japonia 1: 1.000.000 Ungaria 1: 40.000

Anomalii de laborator în galactozemie Nivel normal de galactoză 50 mg/dl (până la 300 mg/dl) Hiperbilirubinemie cu creștere directă a bilirubinei: (82-89%) Hepatomegalie: (39-87%) Vărsături: 62% Cataractă: 13-59% ) (V. Lema InheritMetabDis 2016) Scăderea factorilor implicați în coagularea sângelui (Scăderea rapidă, prelungirea PTT) Creșterea nivelurilor de aminotransferază Hipoglicemie Hiperaminoacidurie (datorită tubulopatiei) Scăderea activității Galactosuriei Gal-1-PUT)

Simptome clinice ale galactozemiei Galactozemia de tip 1 (clasică) Galactozemia descrisă pentru prima dată de Goppert 1917. Simptome foarte severe după alăptare datorită absenței scăzute sau complete a activității gal-1-put în ficat Gal-1-p metabolit toxic Gal se acumulează Renal, hepatic, în celulele parenchimatoase ale creierului Efecte adverse pot apărea în interiorul uterului Simptome: 1-2 zile după alăptare

Simptome clinice ale galactozemiei Galactozemie tip 1 (clasică) Simptomele insuficienței hepatice Hiperbilirubinemie directă progresivă Hepato-, splenomegalie, ciroză, ascită Vărsături, diaree, scădere în greutate Hipoglicemie

Simptome clinice ale galactozemiei clasice Simptome neurologice Convulsii, hipoxie secundară Afecțiuni ale sistemului nervos Letargie Iritabilitate Simptome ale insuficienței renale Acidoză tubulară renală Aminoacidurie generalizată, glicozurie

Simptome clinice ale galactozemiei clasice Sepsis Cele mai frecvente E. coli Cauză: Galactoza toxică acumulată reduce funcția leucocitelor Lipsa dezvoltării Cauză: nutriție dificilă creștere slabă în greutate Cataractă: se poate regenera fără tratament Mortalitate ridicată fără tratament

Simptome ulterioare ale galactozemiei clasice Datorită amenoreei dietetice Hipogonadism hipergonadotropic primar sau secundar. Cauză: toxicitate ovariană a gal-1-p, ulterior cc ovarian. se poate dezvolta, de asemenea

Frecvența descoperirilor specifice la nou-născuții simptomatici cu galactozemie clasică dintr-un sondaj care a raportat concluziile la 270 de nou-născuți simptomatici [Wagoner și colab. 1990] Găsirea procentului Detalii suplimentare Daune hepatocelulare 89% Intoleranță alimentară 76% Nu reușesc 29% Letargie 16% Convulsii 1% Sepsis 10 % Icter (74%) Hepatomegalie (43%) Teste anormale ale funcției hepatice (10%) Tulburări de coagulare (9%) Ascite (4%) Vărsături (47%) Diaree (12%) Alimentare slabă (23%) Escherichia coli (26 cazuri) Klebsiella (3) Enterobacter (2) Staphylococcus (1) Beta-streptococcus (1) Streptococcus faecalis (1)

Tipul 2: Cauză: Tipuri de deficit de galactozemie galactokinază: enzima catalizează fosforizarea inițială a galactozei Defect genetic: 17 cromozomi (17q24), 30 de mutații pe 15 cromozomi (15q15.1) Activitatea scăzută crește nivelul de galactoză din sânge și urină. Cu toate acestea, simptomele clinice progresive sunt de obicei absente. Cu toate acestea, cataracta bilaterală cauzată de galactitol este frecventă și poate duce la orbire la vârsta adultă. Apare în heterozigoti între 20-50 de ani! Rare: edem cerebral, pseudotu.cerebri, hipoglicemie, hepatomegalie (important pentru testarea glucozei urinare!)

Tipuri de galactozemie de tip 3 deficiență de galactoză epimerază Defect genic pe cromozomul 1 (1p36-35) 20 Mutație Pe baza distribuției tisulare, se cunosc două forme a/Benigne: Deficitul de granulocite, limfocite și eritrocite Gal-1-P este mare gal-1 Activitatea -p- -UT este normală b/Malignă: deficitul de epimerază afectează toate țesuturile. Simptome: similare cu cele ale galactozemiei clasice Activitatea Gal-1-β-uridil transferazei este normală

Galactozemie tranzitorie Vitia severă Boală hepatică severă (atrezie biliară extrahepatică, sindroame de hepatită infantilă) Persistent d. venos Arantii șunturi Porto-sistemice Malformații arterio-venoase Hemangioendotelioame în ficat

Persistent d. venosus Arantii

Șunturi sistemice portuale intrahepatice congenitale

Portocavalul congenital extrahepatic evită malformația lui Abernethy

Porto-venosus shunt B.A. Nou-născut de 5 zile

Porto-venosus shunt B.A.5 zile nou-născut B.A.5 zile nou-născut B.A.5 zile nou-născut

Porto-cavalis șunt Cs.K. 6 zile

Shunt Porto-sistemic Cs.K.6 zile: v.portae din ramura stângă v. hep.-ba

Diagnosticarea galactozemiei tranzitorii Repetați nivelurile de galactoză (ridicat,> 10mg/dl) Test Beutler (50-100%) Funcția hepatică (crescută) AFP (ridicată) Acizi biliari (pot fi ridicați) Test Doppler color

Tratamentul galactozemiei Dieta specială imediată și pe tot parcursul vieții în caz de deficit de transferază, kinază și epimerază Elementele esențiale: dietă fără lactoză și galactoză La nou-născuți: întreruperea imediată a alăptării formulărilor fără lactoză și fără galactoză. tablete și siropuri fără lactoză! Suplimentarea cu calciu este importantă! Recomandat 1 tbl pe zi. Haas calciu.

Tratamentul galactozemiilor tranzitorii Dieta fără lactoză și galactoză (imediat) În caz de restricție a proteinelor cu hiperamoniemie Se recomandă menținerea timp de 1 an. Până în acest moment: funcția hepatică apropiată normalizează scăderea AFP Rezultat: cel mai adesea favorabil (funcție hepatică anormală 6%, întârziere a creșterii)

Principii de îngrijire pentru galactosemice 1/Monitorizarea regulată a pacienților de către centrele de îngrijire primară și de îngrijire 2/În timpul examinărilor (la fiecare 3 luni în copilărie și copilărie, semestral până la vârsta de 3 ani, apoi anual) examen pediatric, de laborator, dietetic, psihologic pe lună până la vârsta de 3/1 ani, apoi la fiecare 3 luni pentru a verifica nivelul de galactoză din sânge pe o hârtie de filtru 4/oftalmic regulat, verificare cu ultrasunete

Principii de îngrijire pentru galactosemice 5/Monitorizarea echilibrului hormonal de la pubertate (înlocuirea hormonală frecventă pentru reglarea menstruației) Ecografie pelviană anuală. implicarea ginecologului, endocrinologului. 6/Logopedie timpurie, sesiuni speciale de dezvoltare 7/Îngrijire de tip sănătos pentru persoane sănătoase (cu excepția comprimatelor și siropurilor care conțin lactoză) Vaccinările se pot face la timp Test regulat al densității osoase (calciu a.cs!)

Educația părintească a pacienților cu galactozemie Șoc parental Introducerea bolii părinților Explicarea esenței dietei Recunoașterea faptului că un copil cu galactozemie nu este diferit de colegii săi Evitarea fricii excesive!

Protejarea fătului în următoarea sarcină O dietă fără lactoză și galactoză pe tot parcursul sarcinii este esențială pentru o femeie gravidă despre care se știe că poartă galactozemie. Mamei însărcinate trebuie să i se verifice periodic nivelurile de galactoză din sânge și urină. Verificarea imediată a testului nou-născutului Beutler, evitarea laptelui matern până la rezultat.

Îngrijiri de urgență pentru nou-născutul cu galactozemie În caz de suspiciune de diagnostic: 1/Admiterea clinică pentru primele zile de viață 2/Suspendarea imediată a laptelui matern și a formulelor pe bază de lapte de vacă 3/Introducerea imediată a formulelor fără lactoză și galactoză

Furaje recomandate pentru galactozemie Humana-SL Milupa-SOM Neocate Galactomine 19