Medicamente pentru tratamentul infecțiilor cu coronavirus

În plus față de concurența globală pentru vaccin, mii de cercetări încearcă să identifice posibilitățile de tratament medicamentos ale celor infectați cu virusul. Până în prezent, există un singur medicament care sa dovedit a fi eficient, dar știm despre zeci de medicamente promițătoare, cu sute de studii clinice în desfășurare. Rezumatul academicianului Miklós György Keserű pentru mta.hu despre rezultatele de până acum, posibilele ținte și metode de atac al virusului și cercetările maghiare.

Studiile clinice în curs pot fi grupate în funcție de fazele virale și inflamatorii ale bolii în funcție de medicamentul utilizat pentru a demonstra eficacitatea și siguranța opțiunilor terapeutice. Terapia antivirală ar trebui să ia în considerare cele două etape principale ale infecției cu Covid-19, prima, virală și a doua, inflamatorie. Agenții antivirali pot fi utilizați cu succes în primul rând în prima etapă a bolii, determinată de infecția virală, de obicei până la etapa moderată. În faza inflamatorie, terapia antivirală singură nu mai este de obicei suficientă.

În faza virală, posibilitățile de repoziționare ar trebui revizuite începând cu ciclul de viață al virusului, a se vedea figura de mai jos.

Virusul intră în celula gazdă prin endocitoză, care poate fi prevenită prin inhibarea proteinei enzimei de conversie a angiotensinei II (ACE2) sau a proteinei serin proteazei transmembranare 2 (TMPRSS2) din membrana celulară. Odată ce virusul a intrat în celula gazdă, următorul pas este să replicăm și să transcriem ARN-ul viral. Helicazele și ARN-polimerazele dependente de ARN sunt implicate în acest proces și pot fi, de asemenea, considerate ca ținte potențiale. Următorul pas al ciclului de viață este translarea și crearea proteinelor virale adecvate, care pot fi cel mai bine prevenite cu compuși care inhibă proteaza. În cele din urmă, există o posibilitate teoretică de a inhiba alinierea componentelor virionului și eliberarea de noi viruși.

S-au făcut încercări de a inhiba intrarea virusului în gazdă, în principal prin intermediul inhibitorilor de serin protează, dintre care merită menționați chamostat și naftamostat. Chamostat a fost înregistrat în Japonia în 1985, inițial în indicația pancreatitei. Utilizarea sa în tratamentul pacienților infectați cu Covid-19 se datorează efectului său inhibitor al serinei proteazei. Naphamostat cu un mecanism de acțiune similar a fost înregistrat și în Japonia în 1999. Deși ambele medicamente au reușit să inhibe replicarea virală în experimentele in vitro umane, nu se poate trage în prezent nicio concluzie clară asupra eficacității lor din utilizarea lor la un număr mic de pacienți și, de obicei, într-un studiu non-clinic. În prezent, există 8 studii clinice cu chamostat și 3 studii clinice cu nafamostat, în care eficacitatea este testată în mai multe cazuri împotriva placebo sau a unui protocol de tratament convențional. Eficacitatea terapeutică și siguranța tratamentelor sunt de așteptat să fie determinate după aceste studii.

Pentru a preveni infecția virală, recent s-au propus terapii biologice care vizează proteina spike și/sau proteina ACE2 implicată în intrarea virală. Dintre acestea, un studiu clinic al unei combinații de anticorpi duali care recunoaște în mod specific proteina spike a virusului SARS-CoV-2 a început deja în Statele Unite. Studiul randomizat, dublu-orb, de fază 3, a înscris aproximativ 2.000 de persoane asimptomatice care trăiesc într-o gospodărie cu infecție Covid-19. Dacă combinația de anticorpi inhibă cu succes intrarea virală, terapia biologică eficientă ar putea fi un concurent major la terapia antivirală convențională.

Clorochina și respectiv hidroxiclorochina au fost implicate în eliberarea ARN-ului viral din endosom. Clorochina este un medicament antimalaric descoperit în Germania în 1934 și este utilizat și pentru profilaxie, în timp ce hidroxiclorochina a fost înregistrată în Statele Unite în 1955 pentru tratamentul inflamației autoimune și a artritei reumatoide. Au fost sugerate mai multe mecanisme de acțiune pentru acești compuși: de exemplu, s-a sugerat că inhibarea eliberării de ARN viral se datorează modificărilor pH-ului endo/lizozomal sau legării directe a ARN a compușilor. Cu toate acestea, unele cercetări sugerează că acționează acționând asupra inflamației ca urmare a unei infecții virale. Deși studiile in vitro și in vivo timpurii au fost promițătoare, studiile clinice nu au demonstrat eficacitatea acestor medicamente în infecția cu Covid-19. Prin urmare, cazul clorochinei și hidroxiclorochinei este un bun exemplu al modului în care succesul repoziționării poate fi demonstrat doar în studiile clinice științifice.

Pe lângă medicamentele care pot inhiba în mod specific creșterea virusurilor ARN, au apărut și alte medicamente antivirale pentru a trata persoanele infectate cu Covid-19. Acestea includ medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu HIV și a gripei. Cele mai vechi medicamente HIV au fost studiate cu lopinavir, ritonavir și darunavir, dar eficacitatea acestor medicamente în infecția cu Covid-19 nu a fost încă stabilită. În mod similar, inhibitorii neuramidazei cu succes anterior (oseltamivir, zanamivir) și umifenovir s-au dovedit a fi ineficienți.

În faza inflamatorie a infecției cu Covid-19, trebuie utilizată antiinflamatoare și/sau imunoterapie eficientă în plus față de sau în locul terapiei antivirale, în funcție de simptomele clinice. Având în vedere producția crescută de proteine inflamatorii în dezvoltarea inflamației sistemice, obiectivul principal al tratamentului este de a preveni dezvoltarea sindromului de eliberare a citokinelor (CRS), denumit în mod obișnuit și furtuna de citokine. Zoltán Szekanecz (Departamentul de reumatologie, Departamentul de medicină internă, Universitatea din Debrecen, Departamentul de reumatologie) și Tamás Constantin (Departamentul de pediatrie, Departamentul de pediatrie, Universitatea Semmelweis, Budapesta) au pregătit recent un rezumat excelent pentru mta.hu.

În urma posibilului patomecanism al inflamației din cauza infecției virale, pe lângă terapiile antiinflamatorii generale, poate fi luată în considerare inhibarea căilor de semnalizare relevante pentru tratamentul pacienților cu Covid-19 cu afecțiuni severe și critice.

Enzima ACE2, care este implicată în intrarea virusului în gazdă, descompune peptida angiotensinei II (AT-II) într-un corp sănătos. Cu toate acestea, coronavirusul SARS-CoV-2, în timp ce folosește această enzimă pentru intrare, previne și degradarea AT-II, astfel încât AT-II prezent activează receptorul angiotensinei-1. Pe de o parte, stimulează direct calea de semnalizare JAK/STAT și, pe de altă parte, crește cantitatea de factor inflamator interleukină-6 (IL-6) prin activarea ADAM17. Activarea STAT rezultată din cele două procese declanșează apoi producerea de cantități mari de factor inflamator, care împreună cu creșterea nivelului de IL-6 duce în cele din urmă la dezvoltarea sindromului de eliberare a citokinelor (CRS).

În terapia antivirală, tratamentul cu remdesivir și favipiravir poate oferi o soluție, în timp ce în inflamația emergentă, terapia de semnalizare și utilizarea medicamentelor antiinflamatoare steroidiene pot ajuta la tratarea infecțiilor severe. În al doilea val, totuși, creșterea ratelor de infecție ar putea contribui la apariția de noi terapii cu eficacitate dovedită științific prin finalizarea rapidă a studiilor clinice în curs.

Deși am încercat să analizăm terapiile medicamentoase disponibile în prezent în revizuirea noastră, este important de menționat faptul că comunitatea științifică din lume, în colaborare cu jucătorii farmaceutici, lucrează și la programe de cercetare care vizează noi opțiuni de tratament antiviral. Aceste proiecte de cercetare, parțial pentru terapiile medicamentoase tradiționale și parțial pentru terapiile biologice (proteine terapeutice și anticorpi), pot fi un ajutor eficient împotriva virusului SARS-CoV-2 și a altor coronavirusuri, dar necesită de obicei mai multe etape de cercetare și dezvoltare pentru a fi finalizate cu succes. practică.

Miklós György Keserű Membru corespondent al Academiei Maghiare de Științe, șef al grupului de cercetare în chimia farmaceutică al Centrului de cercetare în științe naturale, participant la grupul de acțiune pentru cercetarea coronavirusului.