Noutăți în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare

Tratamentul de astăzi al hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) cu diferite formulări punct-de-atac este un progres major în urmă cu 10 ani. Metaanaliza confirmă efectul de supraviețuire a agenților. HAP este în continuare o boală gravă, progresivă, cu supraviețuire scăzută, dar fiecare dintre cele trei clase principale de medicamente are în stoc medicamente noi pentru viitorul apropiat. Numeroase formulări noi arată că sunt în curs cercetări semnificative în domeniul hipertensiunii pulmonare și că această cercetare promite informații științifice până acum neexplorate și un tratament mai bun al pacienților.

Dr. Kristóf Karlócai

Hipertensiunea pulmonară (PH) este definită ca presiunea medie în arterele pulmonare măsurată prin cateterizare cu inima dreaptă crescând peste 25 mmHg. Din câte știm, astfel de valori pot apărea și la persoanele sănătoase sub influența exercițiilor fizice, dar de cele mai multe ori indică o stare patologică: îngroșarea pereților vaselor pulmonare sau creșterea tonusului vascular pot constitui fundalul .

Circulația cu sânge mic a persoanelor sănătoase și a sportivilor a fost studiată în mai multe studii, iar valorile normale sunt încă căutate. Nu există o imagine uniformă a măsurii răspunsului fiziologic la exerciții fizice astăzi, dar creșterea presiunii în repaus poate fi utilizată bine în diagnosticare.

Când apare hipertensiunea arterială pulmonară pentru a compensa creșterea presiunii pe partea venoasă a plămânului pentru a menține gradientul transpulmonar necesar, boala este denumită PH postcapilar. Mecanismul acestui lucru ar trebui, de asemenea, să fie diferențiat de boala arterială observată doar pe partea arterială din cauza concluziilor terapeutice. Cateterismul cardiac drept poate fi utilizat pentru a determina așa-numitul O „presiune de pană” care arată presiunea pe partea venoasă a plămânilor. PH este post-capilar peste 15 mmHg, precapilar sub 12 mmHg, cu o zonă de tranziție între cele două. PH-ul postcapilar este cel mai adesea cauzat de insuficiența cardiacă, eventual de stenoza valvei mitrale.

PH precapilar este cauzat de boli pulmonare hipoxice (BPOC, boli interstițiale, fibroză), embolie pulmonară cronică PH și afecțiuni mai puțin frecvente, dar poate fi, de asemenea, o boală arterială pulmonară separată numită hipertensiune arterială pulmonară (HAP). HAP poate apărea în acumulare familială, poate fi asociată cu anumite medicamente, boală a țesutului conjunctiv, infecție cu HIV, hipertensiune portală datorată bolilor hepatice cronice, boli congenitale ale inimii, schistosomiază, anemie hemolitică cronică sau poate fi de origine neonatală. HAP este cauzată de modificări vasculare semnificative, îngroșarea peretelui arterelor de dimensiuni medii, iar îngroșarea se extinde la toate cele trei straturi ale peretelui vasului.

Diagnosticul precis necesită o varietate de teste pentru a clasifica pacientul în grupurile de mai sus. Aceste teste pot fi efectuate în centrele HAP, deoarece evaluarea lor necesită expertiză în bolile rare. Măsurarea presiunii invazive în special poate avea multe capcane. De asemenea, centrele pot recomanda pacientului o terapie optimă, inclusiv o potență ridicată, aprox. vasodilatatoare speciale orale și parenterale disponibile timp de un deceniu.

Vasodilatatoarele pulmonare specifice sunt agenți relativ proaspeți cu efecte terapeutice semnificative. Numărul produselor orale a crescut în acest timp și, pe măsură ce gama de terapii se extinde, tot mai mulți pacienți pot raporta o viață cu mai puține plângeri, sarcini mai mari de muncă, mai puține internări în spital și prognostic mai bun. Cu toate acestea, ar trebui să îi căutăm pe cei cu hipertensiune pulmonară la care componenta arterială este crucială (HAP), la care vasodilatația medicamentoasă nu provoacă deteriorări circulatorii sau exacerbează hipoxia și la care aceste preparate pot fi utilizate cu rezultate bune.

Tratamente actuale și noi

Cele mai frecvente obiective primare în studiile randomizate sunt starea funcțională și timpul până la deteriorarea clinică, iar supraviețuirea este utilizată doar în studii mai recente, pe termen lung. Motivul principal al acestui fapt este numărul scăzut de pacienți: studii de supraviețuire mari sunt dificil de organizat. Eficacitatea tratamentelor actuale este cel mai bine ilustrată printr-o meta-analiză. În acest studiu randomizat, tratamentul a 3140 de pacienți pentru o medie de 14,3 săptămâni a arătat o reducere cu 43% a mortalității din grupul de control (placebo) (risc relativ: 0,57, p = 0,023) (1) (Figura 1).

figura 1. În aproape toate studiile din metaanaliza din 2009, pacienții tratați au avut rezultate bune (referințele din literatură pot fi găsite în articolul original)

Având în vedere aceste date, administrăm pacienților vasodilatatori pulmonari introduși astăzi. Cu toate acestea, în ciuda succesului terapeutic, HAP este încă o boală progresivă, gravă. (2) Supraviețuirea pacientului nu atinge estimările conferinței NIH (Figura 2).

Figura 2. Chiar și în epoca terapiilor moderne, supraviețuirea pacientului rămâne în urma supraviețuirii estimate din registrul NIH

Hipertensiunea pulmonară este una dintre zonele fierbinți ale cercetării medicamentelor, în care multe molecule noi sunt investigate an de an, deseori cu eșec, dar din fericire, în unele cazuri, până la introducerea clinică. Astfel, nu numai pacienții de astăzi, ci și viitorii pot fi plini de speranță prin marea activitate de cercetare.

Mecanismul de acțiune al medicamentelor HAP

HAP nu este un grup omogen, dar multe caracteristici similare în patogeneză pot fi detectate între fiecare subgrup. Vasoconstricția și remodelarea vaselor pulmonare sunt cauzate de cauze genetice, inflamații și modificări ale semnalizării Ca. Echilibrul dintre factorii vasoconstrictivi și de vasorelaxare este supărat.

Agenții utilizați în practica clinică de astăzi pot fi împărțiți în trei grupe principale în funcție de mecanismul lor de acțiune. Clasa oxidului nitric (NO) include inhibitori de fosfodiesterază-5 (PDE5I), care prelungesc efectul vasodilatator al NO prin inhibarea degradării cGMP. Inhibitorii receptorilor de endotelină (ERA) suspendă efectul endotelinei cu activitate vasoconstrictoare ridicată. Agenții de prostaciclină includ preparate prostanoide, adică vasodilatatoare puternice produse de celule endoteliale și agoniști ai receptorilor IP.

Formulările celor trei mecanisme sunt utilizate în practica clinică de astăzi. O conferință OMS privind consumul de droguri are loc la fiecare patru ani, unde recomandările sunt reînnoite. Ultima conferință a avut loc la Nisa în 2013. Algoritmul de tratament acceptat continuă să ofere medicamente cu diferite forțe terapeutice în funcție în primul rând de starea lor funcțională. (3)

Dintre cele trei efecte terapeutice principale, există noi formulări în grupurile PD5I și ERA care sunt deja incluse în cel mai recent algoritm terapeutic (Figura 3). Unii dintre ei sunt așteptați să intre pe piața din Ungaria și în acest an. Rezultatele noului preparat de prostaciclină sunt încă de raportat, astfel încât acest medicament nu este inclus în recomandare. Recomandarea de astăzi include deja un nivel ridicat de terapii combinate secvențiale, care sunt o soluție dovedită, eficientă pentru progresia bolii, deși într-o situație de bază severă, terapia combinată imediată este, de asemenea, utilizată în tot mai multe centre.

Figura 3. OMS 2013 Recomandare terapeutică de la Nisa pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare

Inhibitori ai fosfodiesterazei-5

În prezent, există două produse disponibile în grupul PDE5I acasă, sildenafilul și tadalafilul. Tadalafilul nu este un medicament nou, dar disponibilitatea acestuia în Ungaria a fost atinsă recent, făcându-l nou atât pentru medici, cât și pentru pacienți; Acesta a fost inclus în recomandările HAP din 2009. Sildenafilul are un mecanism de acțiune similar, dar un timp de înjumătățire mai lung, astfel încât principalul beneficiu terapeutic al utilizării sale este administrarea o dată pe zi, care este suficientă pentru un efect clinic bun. Acest lucru îmbunătățește semnificativ rata medicamentelor. Eficacitatea terapeutică a tadalafilului a fost studiată în detaliu.

Studiul PHIRST a inclus 405 pacienți cu HAP care luau placebo sau tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg sau 40 mg timp de 16 săptămâni; La o doză zilnică de 40 mg, a fost atinsă o creștere semnificativă de 33 m a obiectivului primar, la 6 minute de mers pe jos. (4) În plus, tratamentul a întârziat evenimentele clinice rare și a îmbunătățit calitatea vieții. Durerile de cap, durerile musculare și înroșirea feței au fost rare.

De asemenea, inclus în grupul NO este riociguat, un stimulent al guanilat ciclazei solubile (sGC), care este eficient în absența NO.

Studiul PATENT a inclus 443 de pacienți cu HAP care au primit fie placebo, fie max. Riociguate titrat la 3 × 2,5 mg, sau max. Riociguate a fost titrat la 3 × 1,5 mg. În studiu, distanța de mers pe jos de 6 minute a crescut semnificativ cu 30 m în grupul de 3 × 2,5 mg pe parcursul a 12 săptămâni, o îmbunătățire de 36 m atunci când grupul placebo a scăzut cu 6 m. Rezistența vasculară pulmonară (PVR), nivelurile NT-proBNP, clasa funcțională și timpul până la deteriorarea clinică au fost, de asemenea, îmbunătățite. Cel mai frecvent efect secundar este de cca. Sincopa a apărut în 4%. (5)

Utilitatea terapeutică a riociguatului a fost extinsă semnificativ prin studiul CHEST deoarece a vizat un grup de pacienți care nu avuseseră niciun tratament aprobat înainte: (6) grupul de pacienți cu embolie pulmonară cronică inoperabilă de embolie pulmonară (CTEPH). În studiu, 261 de pacienți cu CTEPH au avut o îmbunătățire de 6 minute de mers pe jos de 46 m în decurs de 16 săptămâni, comparativ cu placebo. În plus, PVR a fost, de asemenea, îmbunătățit semnificativ (–246 dyn × s × cm -5), nivelurile NT-proBNP și clasa funcțională au fost scăzute. Majoritatea pacienților au tolerat doze de 3 × 2,5 mg și respectiv 3 × 2 mg, dar au existat cei care nu mai puteau să depășească 3 × 0,5 mg din cauza efectelor secundare. Datele privind insuficiența ventriculară dreaptă și sincopa în jur de 2-3% nu au diferit între grupuri (Figura 4).

Figura 4. În hipertensiunea pulmonară tromboembolică cronică, riociguat a îmbunătățit distanța de mers pe jos de 6 minute cu 46 m comparativ cu placebo în 16 săptămâni. (Analiza ITT modificată. Curbele arată numărul de pacienți care participă la măsurare. În săptămâna 16, au fost prezentate și valorile suplimentate cu datele celor care au renunțat - ultima valoare și a celor decedați.)

Inhibitori ai receptorilor de endotelină

Două dintre medicamentele noastre se încadrează în acest grup: bosentan și ambrisentan. În special, există o vastă experiență clinică cu bosentan. Un agent eficient, dar inconvenientul este testul lunar obligatoriu al transaminazelor, care este justificat de efectul neobișnuit de afectare a ficatului. Dintre noii agenți, cea mai mare așteptare a precedat introducerea noului inhibitor al receptorilor de endotelină macitentan. Medicamentul III. studiul de fază în HAP a fost conceput pentru o perioadă semnificativ mai lungă decât de obicei, cu scopul de a atinge un obiectiv dur: reducerea mortalității și a morbidității (deteriorare). Macitentanul este un antagonist al receptorilor de endotelină dublă, deci acționează și asupra receptorilor ERA-A și ERA-B. Pătrunderea țesuturilor este mai bună decât bosentanul, cu un timp de legare mai lung. Prin urmare, nu este necesar să o luați de două ori pe zi, este suficient să luați o doză pe zi, ceea ce asigură o mai bună aderență la medicament.

Figura 5. Punctele finale de mortalitate și morbiditate în HAP au fost reduse de macitentan într-o manieră dependentă de doză cu 30% la 3 mg și cu 45% la 10 mg pe o perioadă de urmărire de 3 ani.

Figura 6. Obiectivul secundar al distanței de mers pe jos de 6 minute, starea funcțională, internarea în spital pentru HAP și mortalitatea din toate cauzele a fost redusă cu 33% pentru macitentan și cu 50% pentru 10 mg pe zi.

Prostacicline

Noutățile din cel de-al treilea grup terapeutic, seria prostaciclinelor, reprezintă o nouă formulare de epoprostenol pe de o parte și o nouă moleculă cu speranță pentru un tratament oral eficient. Epoprostenolul este cel mai vechi și mai sever medicament de până acum în starea funcțională NYHA IV până în prezent. Dozarea necesită perfuzie venoasă susținută, continuă (24 × 7). În plus, este un inconvenient semnificativ faptul că produsul trebuie răcit chiar și cu o frecvență de reumplere de o zi, deoarece se descompune la temperatura camerei. Este necesar să se pregătească o doză proaspătă de cel puțin două ori pe zi, fără refrigerare. Noul tip de epoprostenol (Veletri) este stabil la căldură și poate fi utilizat pentru a scuti pacientul de cel puțin problema răcirii continue a plicurilor. Este suficient să umpleți rezervorul o dată pe săptămână, ceea ce reprezintă o ușurare semnificativă pentru pacienții noștri deja dificili.

Un preparat alternativ de prostaciclină este disponibil în Ungaria cu un capital unic, înregistrat sc. treprostinil. Poate fi dat în clasa funcțională III pe baza recomandării I, în clasa IV pe baza recomandării la nivel IIaC. Este un agent eficient, dar efectele secundare locale (abdominale) sunt frecvente.

Prostaciclinele orale sunt deja pe piață, dar eficacitatea stabilă nu a fost demonstrată cu ele până acum. Selexipag este inclus în II deja publicat. Pe baza studiului său de fază III, profilul său de efecte secundare este, de asemenea, foarte eficient și favorabil, dar cel mare, III. (GRIPHON) este încă pe scurt, anunțul este așteptat pentru acest an, soarta preparatului depinde de detaliile procesării detaliate.

rezumat

Tratamentul de astăzi al hipertensiunii arteriale pulmonare cu preparate eficiente și diferite de punct de atac este un avans foarte semnificativ față de perioada anterioară, acum 10 ani. Metaanaliza confirmă efectul benefic al agenților asupra supraviețuirii. Nu avem încă motive să fim mulțumiți, HAP este încă o boală gravă, progresivă, cu supraviețuire scăzută. Fiecare dintre cele trei clase de droguri de bază are în stoc medicamente noi pentru viitorul apropiat. Tadalafilul, care a fost comercializat recent în Ungaria, este, de asemenea, eficient cu dozarea o dată pe zi. Riociguat nu este încă disponibil - această formulare eficientă, bine tolerată, pe cale nouă, este deosebit de importantă, deoarece va fi singura soluție pentru tratamentul CTEPH inoperabil. Macitentan este dincolo de studii încurajatoare, cel mai recent studiu arătând o reducere a mortalității și morbidității ca obiectiv principal, un profil de efect secundar foarte favorabil și poate fi administrat o dată pe zi. Epoprostenolul stabil la căldură nu este încă disponibil pentru pacienții domestici astăzi, iar rezultatele încurajatoare ale selexipagului oral nu au fost încă confirmate de III-ul recent închis și nepublicat. rezultatele testelor de fază.

Adresa poștală: Această adresă de e-mail este protejată de spamboți. Aveți nevoie de JavaScript activat pentru ao vizualiza.

Literatură:
1. Galié N, Manes A și colab. O meta-analiză a studiilor controlate randomizate în hipertensiunea arterială pulmonară. Eur Heart J 2009; 30: 394-403
2. Humbert M și colab. Supraviețuirea la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară idiopatică, familială și asociată anorexigenului în era modernă de management. Tiraj 2010; 122: 156–163
3. Galié N, Corris PA și colab. Algoritm de tratament actualizat al hipertensiunii arteriale pulmonare. JACC 2013; 62 (25 Suppl): D60 - D72
4. Galié N și colab. Terapia cu tadalafil pentru hipertensiunea arterială pulmonară. Tiraj 2009; 119: 2894–2903
5. Ghofrani HA, Galié N și colab. Riociguat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. NEJM (2013); 369: 330-340
6. Ghofrani HA, D’Armini AM și colab. Riociguat pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare cronice tromboembolice. NEJM 2013; 369: 319-329
7. Pulido T, Adzerikho I și colab. Macitentan și morbiditate și mortalitate în hipertensiunea arterială pulmonară. NEJM 2013; 369: 809-818